Die verborgenen „Tankstellen“ des Immunsystems finden
Um das adaptive Immunsystem des Körpers zu aktivieren, patrouillieren einzelne T-Zellen in speziellen Organen, den sogenannten Lymphknoten, und suchen nach dendritischen Zellen, die Anzeichen einer Infektion erkannt haben. Nach einer Infektion fangen dendritische Zellen Antigene von Krankheitserregern ein und präsentieren Fragmente davon auf ihrer Oberfläche. Diese antigenen Determinanten werden von T-Zellen erkannt und lösen dadurch die Immunantwort aus. Nachdem T-Zellen und dendritische Zellen etwa 24 Stunden lang miteinander interagiert haben, verfügen die weißen Blutkörperchen, die als zytotoxische CD8-T-Zellen(öffnet in neuem Fenster) bezeichnet werden, über alle wichtigen Informationen und Anweisungen, die für eine adaptive Immunantwort erforderlich sind, und können sich daher vermehren und differenzieren. „Wie Krieger, die trainiert und geklont werden, um schnell eine Armee aufzustellen“, wie es Wolfgang Kastenmüller(öffnet in neuem Fenster) von der Julius-Maximilians-Universität Würzburg(öffnet in neuem Fenster) ausdrückt. Bisher wurde davon ausgegangen, dass damit das „Priming“ des Immunsystems abgeschlossen ist. Neuere Daten deuten jedoch darauf hin, dass auch zusätzliche Signale integriert werden müssen. Jedoch war nicht bekannt, welche, wann und wie. „Proliferierende CD8-T-Zellen sind wie Fahrzeuge auf einer Reise, die aufgetankt werden müssen, und das Suchen und Finden der Tankstellen ist der Schlüssel zum besseren Verständnis der Immunreaktion. Es stellte sich jedoch heraus, dass das experimentelle Abschalten potenzieller Tankstellen die Fahrt nicht stoppt. Wie also erfolgt die Betankung?“, fragt Kastenmüller, Koordinator des EU-unterstützten Projekts STEP 2, das diese Frage beantworten soll.
Tank auffüllen, ohne Fahrzeug anzuhalten
Um die Betankung der T-Zellen zu untersuchen, legten die STEP 2-Forschenden den Lymphknoten einer betäubten Maus mikrochirurgisch frei und überwachten dann mithilfe von Live-Bildgebung die kontinuierliche Migration der Immunzellen. Das Projektteam konzentrierte sich auf einen bestimmten Bereich des Lymphknotens, der zuvor unzugänglich für die Lichtmikroskopie war, eine Schwierigkeit, die durch die sorgfältige Entfernung störender Zellen überwunden wurde. Durch Anpassung ihres Bildgebungsverfahrens konnte das Team feststellen, dass T-Zellen tatsächlich ein zweites Mal mit ihren stimulierenden Partnern, den dendritischen Zellen, interagieren und auf diese Weise die Interaktion um mehrere Stunden verlängern. Nachdem dieses zusätzliche Stadium identifiziert worden war, wurde das Verhalten von CD4-Helfer-T-Zellen und regulatorischen T-Zellen(öffnet in neuem Fenster) (TReg) überprüft, die beide an der T-Zell-Aktivierung beteiligt sind. „Wir fanden heraus, dass CD4-Helfer-T-Zellen das Signalmolekül Zytokin IL-2 bereitstellten, das für die CD8-T-Zell- Proliferation in dieser zweiten Phase wichtig ist, während TReg die Verfügbarkeit von IL-2 einschränkten. Die Aufrechterhaltung des Gleichgewichts zwischen diesen beiden Zelltypen bildet den Zugang zur Steuerung der CD8-T-Zell-Immunantwort“, sagt Kastenmüller. Diese wesentliche Rolle der CD4-Helfer-T-Zellen wurde lange Zeit unterschätzt, weil frühere Experimente sowohl die Helfer- als auch die TReg-Zellen störten und damit ihre gegensätzlichen Wirkungen auslöschten. Im Rahmen des Projekts STEP 2 entwickelten die Forschenden ein genetisches Mausmodell, das selektiv auf CD4-Helfer-T-Zellen abzielt, während die TReg-Zellen intakt bleiben.
Weg zur besseren Immuntherapie
Regulatorische T-Zellen sind für ein ausgeglichenes Immunsystem unerlässlich, da sie überschießende Entzündungsreaktionen nach Infektionen verhindern und vor Autoimmunität schützen. Sie können jedoch auch die Immunreaktion auf Impfstoffe oder, was noch wichtiger ist, auf Krebs einschränken. Ein besseres Verständnis ihrer Funktion ist wesentlich, um die Immuntherapie gegen Krebs und chronische Infektionen aufzuwerten. Eine weitere Aufklärung des CD8-T-Zell-Primings könnte dem Prozess nutzen, indem die Differenzierung der CD8-T-Zellen moduliert wird, wenn sie zum Tanken anhalten. „Wir entdeckten die versteckte ‚Tankstelle‘ und wurden Zeuge ausgedehnter Auftank- und Umorganisationsstopps. Wir verstehen jetzt auch, warum das Abschalten der Tankstellen nicht funktionierte, denn dadurch wurde der gesamte Verkehr unterbrochen, sodass die CD8-T-Zellen ohne Unterbrechung weiterliefen“, fügt Kastenmüller hinzu. Bei Krebs und chronischen Infektionen verlieren CD8-T-Zellen allmählich ihre Funktion, wobei dieser Prozess als T-Zell-Erschöpfung bezeichnet wird und ihre Effizienz verringert. Das Team untersucht gegenwärtig, welche Signale diesen Prozess auslösen und wann, wo und wie er abläuft. Das Projekt STEP 2 wurde vom Europäischen Forschungsrat(öffnet in neuem Fenster) finanziert.
