Neuartige Inhibitoren für Degradationsproteine
Unter physiologischen Bedingungen synthetisieren und zerstören Zellen ständig Proteine, ein Phänomen, das als Homöostase bezeichnet wird. Der häufigste Abbauweg für Proteine ist das Ubiquitin-Proteasom-System, das Ubiquitin-Tags auf Proteinen erkennt und sie an das Proteasom zur Hydrolyse leitet. Im Mittelpunkt dieses Verfahrens steht eine E3-Ubiquitin-Ligase, die das Substratprotein erkennt und ein Ubiquitin-konjugierendes mit Ubiquitin geladenes Enzym erkennt. Als Ergebnis entstehen Ubiquitin-Ligasen, die attraktivere Ziele für eine therapeutische Intervention als gegenwärtige Proteasom-Inhibitoren darstellen. Das EU-finanzierte Projekt ORTHOPROTACS (Design of orthogonal molecular probes targeting engineered von-Hippel Lindau (VHL) E3 ubiquitin ligase for the control of intracellular protein levels) konzentrierte sich auf die Von-Hippel-Lindau (VHL)-E3-Ubiquitin-Ligase. Diese Ligase hat wichtige biologische Relevanz, da sie auf den Hypoxie-induzierbaren Faktor 1α (HIF-1α) abzielt. HIF-1α ist ein Transkriptionsfaktor, der mehr als 2% der menschlichen Gene reguliert, insbesondere solche, die im Zusammenhang mit Sauerstoffwahrnehmung und der hypnotischen Antwort stehen. Die Entwicklung von niedermolekularen Inhibitoren gegen VHL-E3-Ligase würde die physiologische Reaktion auf niedrige Sauerstoffniveaus nachahmen, indem die Expression von Genen, die an der hypoxischen Antwort beteiligt sind, erhöht werden würde. Die Forscher entwarfen und synthetisierten die nächste Generation von niedermolekularen Inhibitoren von VHL mit Bindungsaffinitäten im nanomolaren Bereich und einer verbesserte Lipophilie. Röntgenkristallographische Studien zeigten die Wechselwirkungen mit HIF-1α und erklärten die Determinanten für eine Verbesserung der Bindungsaffinität. Darüber hinaus zeigten die Forscher, dass diese Moleküle zelldurchlässig sind und eine dosisabhängige Stabilisierung von HIF-1α induzieren. Insgesamt könnten diese Inhibitoren helfen, die Rollen sowohl von VHL als auch von HIF bei physiologischen und pathophysiologischen Prozessen zu erläutern. Am wichtigsten ist, dass sie die Entwicklung von Arzneimitteln fördern, die auf die Protein-Protein-Wechselwirkung von VHL-HIF-1α zielen.
Schlüsselbegriffe
Inhibitor, Protein, Degradation, E3-Ubiquitin-Ligase, VHL, HIF-1α
