De nouveaux inhibiteurs ciblent des protéines pour la dégradation
Sous des conditions physiologiques, les cellules synthétisent et détruisent en permanence des protéines, un phénomène désigné sous le nom d'homéostase. La voie de dégradation la plus courante pour les protéines est le système ubiquitine-protéasome, qui reconnaît des étiquettes d'ubiquitine sur les protéines et les guide vers le protéasome pour hydrolyse. Au centre de ce processus se trouve une ubiquitine ligase E3 qui reconnaît la protéine de substrat et recrute une enzyme de conjugaison d'ubiquitine chargée en ubiquitine. En conséquence, les ligases d'ubiquitine émergent comme des cibles plus intéressantes pour une intervention thérapeutique que les inhibiteurs de protéasome actuels. Le projet ORTHOPROTACS (Design of orthogonal molecular probes targeting engineered von-Hippel Lindau (VHL) E3 ubiquitin ligase for the control of intracellular protein levels), financé par l'UE, s'est concentré sur l'ubiquitine ligase E3 de von Hippel-Lindau (VHL). Cette ligase est d'une grande importance biologique car elle cible le facteur inductible par l'hypoxie 1α (HIF-1α). HIF-1α est un facteur de transcription qui régule plus de 2 % des gènes humains, notamment ceux liés à la détection de l'oxygène et à la réponse hypoxique. Le développement d'inhibiteurs à petites molécules contre la ligase E3 VHL devrait imiter la réponse physiologique à des niveaux d'oxygène faibles en augmentant l'expression des gènes impliqués dans la réponse hypoxique. Les chercheurs ont conçu et synthétisé la prochaine génération d'inhibiteurs à petites molécules de VHL, avec des affinités de liaison dans la gamme nanomolaire et avec une lipophilicité améliorée. Des études par cristallographie par rayons X ont révélé les interactions avec HIF-1α et élucidé les déterminants pour améliorer l'affinité des liaisons. En outre, les chercheurs ont démontré que ces molécules sont perméables aux cellules et induisent une stabilisation dépendante de la dose de HIF-1α. Globalement, ces inhibiteurs pourraient permettre d'élucider les rôles à la fois de VHL et HIF dans les conditions physiologiques et pathophysiologiques. Plus important, ils orienteront les travaux de développement de médicaments vers le ciblage de l'interaction protéine-protéine VHL-HIF-1α.
Mots‑clés
Inhibiteur, protéine, dégradation, ubiquitine ligase E3, VHL, HIF-1α
