Les sphingolipides dans le cancer
Les molécules sphingolipides sont des acteurs clés qui aident les cellules malignes à résister aux régimes anticancéreux. De façon intrigante, certains sphingolipides promeuvent la tumorigenèse, tandis que d'autres agissent comme suppresseurs de la tumeur. L'activité de suppression de tumeurs des céramides a accéléré le développement de différentes formulations de céramides synthétiques dans les thérapies anticancéreuses avec, toutefois, une efficacité limitée. Une autre approche, consistant à manipuler l'équilibre des sphingolipides au sein des cellules, pourrait avoir des chances de réussite plus élevées. Des preuves récentes indiquent la présence d'un capteur de céramide qui protège les cellules de la mort cellulaire induite par le céramide. Perturber la fonction du capteur conduit à l'accumulation de céramides dans le réticulum endoplasmique (RE) et leur flux vers les mitochondries, ce qui déclenche une voie mitochondriale d'apoptose. Néanmoins, les principes moléculaires qui régissent le trafic de céramides restent flous. L'objectif principal du projet MECETERMITI (Mind the gap: mechanism and impact of ceramide trafficking at the ER-mitochondrial interface), financé par l'UE, était de dévoiler les mécanismes par lesquels les céramides récemment synthétisés peuvent provoquer la mort cellulaire. Dans ce cadre, les chercheurs ont utilisé l'analogue de céramide photoactivable et cliquable pacCer pour étudier le transport de céramides aux jonctions du RE et des mitochondries. Les deux porines identifiées étaient les principales protéines candidates liant la céramide dans les mitochondries. Les porines étaient également impliquées dans l'apoptose mitochondriale, en induisant la libération cytosolique de protéines clés. Il faut cependant conduire davantage d'études pour valider leur rôle d'effecteurs de céramide en aval de l'apoptose mitochondriale. Compte tenu des nombreux modèles anticancéreux qui provoquent l'arrêt du cycle cellulaire et la mort en interférant avec la voie de céramide, les résultats de MECETERMITI présentent une signification clinique. Le fait d'accroître les niveaux de céramide endogènes par la synthèse de novo ou en interdisant la sortie du céramide du RE, représente des approches anticancéreuses valides.
Mots‑clés
Sphingolipides, cancer, céramide, réticulum endoplasmique, pacCer, porine
