Gli sfingolipidi nel cancro
Le molecole degli sfingolipidi sono emerse come fattori chiave che aiutano le cellule maligne a resistere ai regimi anticancro ma uno degli aspetti interessanti è il fatto che, mentre alcune promuovono la tumorigenesi, altre agiscono come soppressori dei tumori. L’attività di soppressione dei tumori delle ceramidi ha portato allo sviluppo di diverse formulazioni di ceramidi sintetiche in terapie anticancro, ma la loro efficacia si è dimostrata limitata. Il ricorso a un approccio alternativo consistente nella manipolazione dell’equilibrio sfingolipidico delle cellule potrebbe offrire maggiori probabilità di successo. Evidenze recenti indicano la presenza di un sensore di ceramidi che protegge le cellule dalla morte cellulare indotta da queste molecole. Il disturbo della funzione di questo sensore porta a un accumulo di ceramidi nel reticolo endoplasmatico e al loro flusso nei mitocondri, attivando un percorso mitocondriale di apoptosi, tuttavia i principi molecolari che governano il traffico delle ceramidi sono ancora poco chiari. L’obiettivo principale del progetto MECETERMITI (Mind the gap: mechanism and impact of ceramide trafficking at the ER-mitochondrial interface), finanziato dall’UE, era scoprire i meccanismi grazie ai quali le ceramidi appena sintetizzate possono provocare la morte cellulare e in questo contesto i ricercatori hanno utilizzato pacCer, un analogo fotoattivabile e cliccabile delle ceramidi, per studiare il trasporto di queste molecole alle giunzioni mitocondriali del reticolo endoplasmatico. Il team ha identificato due porine come principali proteine di legame candidate delle ceramidi nei mitocondri. Le porine sono risultate implicate anche nell’apoptosi mitocondriale tramite induzione del rilascio citosolico delle proteine chiave. Ciononostante, sono necessarie nuove indagini per convalidarne il ruolo come attivatori delle ceramidi a valle nell’apoptosi mitocondriale. Considerando che alcuni regimi anticancro provocano l’arresto del ciclo e la conseguente morte cellulare interferendo con il percorso delle ceramidi, i risultati del progetto MECETERMITI presentano rilevanza clinica. Aumentando i livelli endogeni delle ceramidi tramite una nuova sintesi o impedendo l’uscita di queste molecole dal reticolo endoplasmatico si potrebbero trovare approcci validi nella cura contro il cancro.
Parole chiave
Sfingolipidi, cancro, ceramide, reticolo endoplasmatico, pacCer, porina
