De nouveaux médicaments et plus encore par catalyse
La métathèse d'oléfine est une réaction organique qui redistribue les fragments d'alcènes (oléfines) par la scission et la régénération de liaisons doubles carbone-carbone. Les catalyseurs pour cette réaction ont évolué rapidement au cours des dernières décennies. En raison de la simplicité relative de la métathèse d'oléfines, cela crée souvent moins de sous-produits indésirables et de déchets dangereux que les autres réactions organiques. Le projet COMPUTEDRUG (Ab initio statics and molecular dynamics simulation of olefin metathesis catalysts for pharmacological purposes) a donné des informations sur la famille de catalyseurs des métathèses d'oléfines, conduisant à la proposition d'une nouvelle génération de médicaments avec des propriétés d'activation, des coûts et une stabilité supérieurs. Les membres du projet se sont concentrés sur une meilleure compréhension du rôle des catalyseurs des métathèses d'oléfines et sur la manière dont les catalyseurs sont activés. À l'aide de cartes stériques, il est possible de prédire quelle architecture le catalyseur de métathèse d'oléfine doit adopter, en fonction de chaque substrat d'alcène. La stabilité relative du métallacycle s'est avérée être critique. Lorsque cet intermédiaire est défavorisé au niveau énergétique, la réaction catalytique de la métathèse d'oléfine ne s'effectue pas dans des conditions normales. Cette compréhension a permis de prédire une nouvelle génération de catalyseurs, en remplaçant le ruthénium avec le fer non-toxique et meilleur marché, et en remplaçant le ligand de carbène N-hétérocyclique par un second ligand ylidène. L'activation des catalyseurs de métathèse d'oléfines a fourni une estimation de la valeur de chaque catalyseur. La stabilité relative entre le soi-disant intermédiaire métallacycle central intermédiaire et son intermédiaire de coordination précédent est suffisante pour prédire si une métathèse d'oléfine se poursuit. Une étude attentive des processus de désactivation a permis de déterminer quels types de remplacements ne conviennent pas pour la catalyse des métathèses d'oléfines, parce que le catalyseur qui en résulte serait instable et se décompose. L'étude de l'étape déterminant le taux des réactions de décomposition suffit pour indiquer s'ils seront compétitifs avec la réaction de métathèse d'oléfine normale. Les simulations informatiques sont aujourd'hui souvent suffisantes pour tester une nouvelle molécule et comparer son activité avec des catalyseurs existants, économisant les ressources expérimentales et les synthèses de centaines de catalyseurs candidats qui seraient inactifs. L'amélioration de la synthèse des médicaments contenant un macrocycle aura des applications immédiates, notamment pour le traitement de l'hépatite. Outre la pharmacologie, les nouvelles techniques seront utiles dans un éventail d'autres activités, y compris la catalyse de l'or, la fixation du dioxyde de carbone et l'hydrogénation.
Mots‑clés
Catalyse, oléfine, métathèse d'oléfine, COMPUTEDRUG, métallacycle, pharmacologie
