Nuovi farmaci e altro ancora tramite catalisi
La metatesi di olefine è una reazione organica che ridistribuisce frammenti di alcheni (olefine), tramite la scissione e la rigenerazione di doppi legami di carbonio. Negli ultimi decenni, si sono sviluppati rapidamente catalizzatori relativi a tale reazione. A causa della relativa semplicità della metatesi di olefine, essa spesso crea sottoprodotti indesiderati e rifiuti pericolosi in misura inferiore ad altre reazioni organiche. Il progetto COMPUTEDRUG (Ab initio statics and molecular dynamics simulation of olefin metathesis catalysts for pharmacological purposes) ha consentito di approfondire in termini computazionali la conoscenza della famiglia di metatesi di olefine di catalizzatori, conducendo alla proposta di una nuova generazione di farmaci caratterizzati da superiori livelli di proprietà di attivazione, costi e stabilità. I componenti del progetto si occupati in particolare di capire meglio il ruolo dei catalizzatori di metatesi di olefine, stabilendo poi come si attivano i catalizzatori. Utilizzando mappe steriche, è possibile predire quale architettura debba adottare il catalizzatore di metatesi di olefine, in corrispondenza con ciascun substrato di alcheni. È stata accertata la criticità della stabilità relativa del metallaciclo. Quando tale intermedio è sfavorito in termini energetici, la reazione catalitica della metatesi di olefine non si svolge in condizioni normali. Tale comprensione ha consentito di predire una nuova generazione di catalizzatori, sostituendo il rutenio con il ferro (non tossico e più economico), nonché la sostituzione del ligando carbene N-eterociclico per mezzo di un secondo ligando ilidene. L’attivazione di catalizzatori di metatesi di olefine ha fornito una stima del valore di ciascun catalizzatore. La sola stabilità relativa tra il cosiddetto intermedio di metallaciclo centrale e il suo precedente intermedio di coordinazione è sufficiente a predire se una metatesi di olefine procederà. Un accurato studio dei processi di disattivazione ha contribuito a stabilire quali tipi di sostituzioni non siano adatti alla catalisi di metatesi di olefine, perché il catalizzatore risultante sarebbe instabile e soggetto a decomposizione. Lo studio dello stadio cineticamente controllante delle reazioni di decomposizione è sufficiente a indicare se saranno competitive rispetto alla normale reazione di metatesi di olefine. Le simulazioni al calcolatore ora sono sufficientemente frequenti per testare una nuova molecola e confrontare la sua attività con catalizzatori esistenti, risparmiando risorse sperimentali e le sintesi di centinaia di catalizzatori candidati che sarebbero inattivi. Un miglioramento della sintesi di farmaci contenenti un macrociclo avrà applicazioni immediate, in particolare nel trattamento dell’epatite. Oltre alla farmacologia, le nuove tecniche saranno utili in tutta una serie di altre attività, tra cui la catalisi dell’oro, la fissazione del biossido di carbonio e l’idrogenazione.
Parole chiave
Catalisi, olefina, metatesi delle olefine, COMPUTEDRUG, metallaciclo, farmacologia
