La hipoxia tumoral activa las respuestas inmunitarias
Los linfocitos infiltrados en el tumor (TIL) constituyen una respuesta inmunitaria adaptativa frente al cáncer y están relacionados con una mejor supervivencia de los pacientes con cáncer. Sin embargo, los TIL se ven seriamente restringidos en su capacidad para hacer frente a los tumores y numerosos indicios sugieren que concentraciones bajas de oxígeno inducen cambios profundos en estas células en tumores sólidos. En general, la respuesta a la hipoxia está regulada por los factores de transcripción inducibles por hipoxia HIF-1α y HIF-2α. Estos factores de transcripción son sensibles al oxígeno y su función es importante en la adaptación fisiológica a nivel celular, tisular y del organismo. HIF-1α se expresa en la mayoría de los diferentes tipos celulares de los mamíferos con un papel bien definido en células inmunes innatas y adaptativas, mientras que el papel de HIF-2α en el sistema inmunitario es menos claro. El objetivo del proyecto financiado por la Unión Europea HYPOXIC TILS (Influence of hypoxia in the tumor microenvironment on the adaptive immune response and cancer immunotherapy) era comprender el papel de las isoformas de HIF en la respuesta de los linfocitos T frente al cáncer. Para tal fin, los investigadores eliminaron los factores de transcripción HIF-1α e HIF-2α en linfocitos T CD8+ periféricos e identificaron un papel esencial para HIF-1α, aunque no para HIF-2α, en el control de las respuestas antitumorales mediadas por linfocitos T. En concreto, HIF-1α, pero no HIF-2α, era necesario para la adquisición de un fenotipo efector y la supresión de HIF-1α impidió la expresión de moléculas y citoquinas implicadas de manera crítica en el rechazo tumoral mediado por linfocitos T citotóxicos. Además, la expresión de la proteína 1 de muerte celular programada (PD-1), que actúa como señal de punto de control inmune en los TIL, era dependiente de HIF-α. En modelos experimentales de ratón para el cáncer, la supresión de HIF1-α en linfocitos T CD8+ redujo su infiltración y aceleró el crecimiento tumoral. En conjunto, los descubrimientos del proyecto HYPOXIC TILS ponen de manifiesto el papel de las isoformas de HIF en la activación de las respuesta inmunitarias adaptativas anticancerígenas. Esto pone en entredicho la inhibición farmacológica de la ruta de señalización de la hipoxia como estrategia anticancerígena, haciendo necesarios estudios posteriores para hacer frente a este problema.
Palabras clave
Cáncer, hipoxia, microambiente tumoral, respuestas inmunitarias, linfocitos infiltrados en el tumor, HYPOXIC TILS
