Hipoksja w guzie aktywuje odpowiedzi odpornościowe
Limfocyty naciekające guz (TIL) stanowią swoistą odpowiedź odpornościową na nowotwór złośliwy, która wiąże się z lepszymi rokowaniami dotyczącymi przeżycia pacjenta. TIL mają jednak bardzo ograniczoną zdolność zwalczania guzów, a coraz więcej danych sugeruje, że mała dostępność tlenu w guzach litych wywołuje dogłębne zmiany w tych komórkach. Odpowiedź na hipoksję jest przeważnie regulowana przez wytwarzane pod wpływem hipoksji czynniki transkrypcyjne HIF-1α i HIF-2α. Oba te czynniki są wrażliwe na tlen i służą do adaptacji fizjologicznej na poziomie komórkowym, tkankowym i ogólnoustrojowym. HIF-1α ulega ekspresji w większości typów komórek ssaków, a jego rola w komórkach swoistego i nieswoistego układu odpornościowego została już potwierdzona. Znaczenie HIF-2α dla odporności jest mniej czytelne. Zadaniem finansowanego przez UE projektu HYPOXIC TILS (Influence of hypoxia in the tumor microenvironment on the adaptive immune response and cancer immunotherapy) było wyjaśnienie roli HIF w odpowiedzi przeciwnowotworowej limfocytów T. W tym celu naukowcy dokonywali delecji HIF-1α lub HIF-2α w obwodowych limfocytach T CD8+. Poznali w ten sposób rolę HIF-1α, lecz nie HIF-2α, w regulacji odpowiedzi na guza warunkowanej przez limfocyty T. Okazało się, że czynnik HIF-1α – lecz nie HIF-2α – jest niezbędny do uzyskania fenotypu efektora, a delecja HIF-1α hamuje ekspresję molekuł i cytokin niezbędnych dla odrzucenia guza poprzez cytotoksyczne działanie limfocytów T. Ponadto ekspresja inhibitora immunologicznego punktu kontrolnego białka 1 programowanej śmierci komórki (PD-1) w TIL była uzależniona od HIF-1α. W modelu nowotworu złośliwego u myszy delecja HIF-1α w limfocytach T CD8+ ograniczała naciekanie i przyspieszała wzrost guza. Reasumując, odkrycia uczestników badania HYPOXIC TILS wyjaśniły rolę HIF w aktywacji swoistej odpowiedzi immunologicznej na nowotwór złośliwy. Wyniki wskazują, że inhibicja farmakologiczna szlaków sygnałowych hipoksji nie jest słuszną strategią przeciwnowotworową i że niezbędne są dalsze badania nad tą problematyką.
Słowa kluczowe
Nowotwór złośliwy, hipoksja, mikrośrodowisko guza, odpowiedzi odpornościowe, limfocyty naciekające guz, HYPOXIC TILS
