L’ipossia del cancro attiva le risposte immunitarie
I linfociti infiltranti i tumori (TIL) forniscono una risposta immunitaria adattativa contro il cancro che si associa a una migliore sopravvivenza dei pazienti oncologici. I TIL, tuttavia, risentono di gravi limiti nella loro capacità di colpire i tumori ed evidenze crescenti suggeriscono che i bassi livelli di disponibilità di ossigeno dei tumori solidi inducano profondi cambiamenti in queste cellule. In generale, la risposta all’ipossia viene regolata dai fattori di trascrizione indotti dall’ipossia HIF-1α e HIF-2α. Entrambi questi fattori di trascrizione sono sensibili all’ossigeno e dipendono dall’adattamento fisiologico a livello cellulare, dei tessuti e dell’organismo. L’HIF-1α è espresso nella maggior parte dei tipi cellulari dei mammiferi e svolge un ruolo ben noto nelle cellule immunitarie innate e adattative, mentre il ruolo dell’HIF-2α nel sistema immunitario è meno chiaro. Il progetto HYPOXIC TILS (Influence of hypoxia in the tumor microenvironment on the adaptive immune response and cancer immunotherapy), finanziato dall’UE, si è proposto di chiarire il ruolo degli HIF nella risposta delle cellule T contro il cancro. Per raggiungere questo obiettivo, gli scienziati hanno eliminato l’HIF-1α o l’HIF-2α dalle cellule T CD8+ periferiche, riscontrando un ruolo essenziale per l’HIF-1α ma non per l’HIF-2α nel controllo delle risposte antitumorali mediate dalle cellule T. In particolare, l’HIF-1α, ma non l’HIF-2α, è risultato necessario per l’acquisizione di un fenotipo effettore e la cancellazione dell'HIF-1α ha impedito l’espressione di molecole e citochine che svolgono un ruolo critico nel rigetto citotossico del tumore mediato dalle cellule T. L’espressione della proteina 1 della morte cellulare programmata (PD-1) inibitore del checkpoint immunitario nei TIL, inoltre, è risultata dipendere dall’HIF-1α. Nei modelli di cancro dei topi, l’eliminazione dell’HIF-1α nei linfociti T CD8+ ha ridotto la loro infiltrazione e ha accelerato la crescita del tumore. Collettivamente, i risultati ottenuti dallo studio HYPOXIC TILS sottolineano il ruolo degli HIF nell’attivazione delle risposte immunitarie adattative anticancro. Poiché questi dati contrastano con l’inibizione farmacologica del percorso di segnalazione dell’ipossia come strategia anticancro, è necessario svolgere ulteriori approfondimenti in proposito.
Parole chiave
Cancro, ipossia, microambiente tumorale, risposte immunitarie, linfociti infiltranti il tumore, HYPOXIC TILS
