Molekulare Wirkstoffe gegen genotoxischen Stress
RNA-bindende Proteine (RBP) haben eine wichtige Funktion für diese Stressreaktionen, da sie mit Elementen von Regulonen interagieren (RNAs funktionell verwandter Gene). Das EU-finanzierte Projekt GTOXOME (The impact of genotoxic stress on the mRNA-interactome and RNA-regulons) identifizierte und charakterisierte RBP, die die DNA-Schadensantwort einleiten. So fand man mehr als 40 RBP, die entweder auf keinen Stress, geringe DNA-Schäden oder auf schwere DNA-Schäden reagieren, indem sie ihre RNA-Bindung verstärken oder reduzieren. Aus diesen RBP wurde erstmals p62 isoliert. Das Protein - eine wissenschaftliche Neuentdeckung - verstärkt bei DNA-Schäden und anderen Formen von Stress seine RNA-Bindungsaktivität. Die genaue Rolle von p62 wurde mittels Knock-out (ko) Zellen bestimmt, wobei p62 insbesondere als Checkpoint für G2-M-DNA-Schäden fungiert. Dieser sorgt dafür, dass die Mitose erst fortgesetzt wird, wenn nach der Replikation alle DNA-Schäden beseitigt sind. Interessanterweise dürfte p62 damit eine wichtige Rolle bei der Reparatur genomischer Instabilität nach einem DSB zukommen. Für alle Indikatoren genomischer Instabilität, die an ko-Stämmen getestet wurden, konnte über p62 die Homöostase wiederhergestellt werden. So konnte die durch Gammastrahlung erhöhte Anzahl an Mikrokernen und 53BP1-Körpern bei ko-Typen rückgängig gemacht werden, wenn den Zellen wieder p62 zugeführt wurde. GTOXOME erweitert damit den Wissensstand und liefert neue Sichtweisen auf die posttranskritionelle Regulierung von Zellen, die genotoxischem Stress ausgesetzt waren. Dies belegt die im europäischen Forschungsraum betriebene Spitzenforschung und fördert die Attraktivität Europas für erstklassige Wissenschaftler.
Schlüsselbegriffe
Genotoxischer Stress, UV, Doppelstrangbrüche, RNA-bindende Proteine, DNA-Schadensantwort, p62
