Neue Medikamente gegen Tuberkulose
TBC wird normalerweise mit einer Kombinationstherapie aus vier Arzneimitteln behandelt (Rifampicin, Isoniazid, Ethambutol und Pyrazinamid), die vor 40 Jahren eingeführt wurde. Die Therapie dauert mindestens sechs Monate, allerdings erschweren die Ausbreitung verschiedener resistenter Stämmen von Mtb und Synergien mit HIV/AIDS eine effektive Heilung. Das EU-finanzierte Projekt TARGID (Host target identification of anti-virulence drugs) war Teil eines Programms zur Entwicklung antivirulenter Substanzen, für das Signalwege der Wirtszelle untersucht werden, die der Mtb-Erreger für Pathogenese, Eintritt und intrazelluläres Überleben benötigt. Die Studien ergaben einen neuartigen Benzothiophen-Inhibitor einer Histidinkinase, der bei Mtb indirekt die Homöostase von Metallionen beeinflusst. Auf der Suche nach neuen Wirkstoff-Target-Paaren testete TARGID Tausende von chemischen Substanzen gegen Mtb, um Moleküle, die am Modell für latente TBC Aktivität gegen Mtb zeigten oder intrazellulär wirkten, weiterzuentwickeln. In Tests zur Aktivität mehrerer klinischer Isolate arzneimittelresistenter TBC-Stämme wurde ein neuer Wirkstoffkandidat gefunden, der gegen ein Protein der bakteriellen Effluxpumpe gerichtet ist. Vor allem aber entdeckte man Wirkmechanismen, die sich von derzeit in der Entwicklung befindlichen Medikamenten unterscheiden. Einer dieser Wirkstoffe zielt auf den Tricarbonsäurezyklus der Bakterien ab, die diese zur Energieproduktion benötigen. Ein weiterer viel versprechender Wirkstoff richtet sich gegen ein am Elektronentransport beteiligtes Eisen-Schwefel-Protein. Die Identifizierung therapeutischer Ziele für die aktive wie auch latente Phase von Tuberkulose hat für die EU Priorität, und dafür hat TARGID mit den neuen potenziellen Wirkstoff-Targets einen wesentlichen Beitrag geleistet.
Schlüsselbegriffe
Tuberkulose, Arzneimittelresistenz, Antivirulenz, TARGID, Benzothiophen, Tricarbonsäurezyklus
