Nuevos fármacos para la tuberculosis
El tratamiento de la TB requiere una combinación de cuatro fármacos (rifampicina, isoniazida, etambutol y pirazinamida), una terapia que introducida hace más de cuarenta años. El tratamiento se prolonga durante seis meses. La propagación de diferentes cepas de Mtb resistentes a fármacos y la sinergia con la pandemia del VIH/SIDA dificulta aún más la efectividad del tratamiento de la TB. El proyecto financiado por la Unión Europea TARGID (Host target identification of anti-virulence drugs) formaba parte de un programa de descubrimiento de fármacos antivirulencia que estudia las rutas de señalización de las células huésped implicadas en la patogénesis, la entrada y la supervivencia intracelular de Mtb. Los estudios de antivirulencia permitieron descubrir un nuevo inhibidor benzotiofeno de una quinasa histidina que, indirectamente, afecta a la homeostasis de iones metálicos en Mtb. Los investigadores de TARGID evaluaron varios miles de compuestos químicos que actúan frente a Mtb en aras de descubrir nuevos pares molécula-diana. Seguidamente, estos seleccionaron para su desarrollo posterior aquellas moléculas que exhibieron actividad frente a Mtb tanto en el modelo de infección latente como en el modelo de infección intracelular. También se evaluó su actividad en varios aislados clínicos de TB de cepas resistentes a fármacos. Este trabajo condujo al descubrimiento de un nuevo fármaco potencial que actúa de forma específica frente a la proteína implicada en el mecanismo de bomba de eflujo en Mtb. Asimismo, las actividades del proyecto motivaron el descubrimiento de agentes con mecanismos de acción diferentes de los fármacos actuales en fase de desarrollo. Una de las potenciales dianas farmacológicas descubiertas es el ciclo del ácido tricarboxílico en la bacteria, esencial para la producción de energía. Otros agentes prometedores actúan sobre una proteína de hierro-azufre implicada en el transporte de electrones. La identificación de nuevas dianas farmacológicas para el tratamiento de la TB activa y latente es una prioridad de primer orden. El proyecto TARGID contribuyó sin ninguna duda al descubrimiento de nuevos fármacos para la TB gracias a la identificación de nuevas dianas farmacológicas potenciales.
Palabras clave
Tuberculosis, resistente a fármacos, antivirulencia, TARGID, benzotiofeno, ciclo del ácido tricarboxílico