Neue Wege im Kampf gegen Leukämie
Entsprechend der Theorie der Tumorstammzellen ist in Tumoren eine kleine Subpopulation von Zellen für Tumorwachstum und Rezidivierung verantwortlich. Leukämiestammzellen (LSC) brauchen ebenso wie normale hämatopoetische Stammzellen (HSC) die Mikroumgebung bzw. Nische für Selbsterneuerung und Überleben. Identität und Funktion dieser Nische sind allerdings noch kaum erforscht. Schwerpunkt des EU-finanzierten Projekts LSCMICROENV (Regulation of normal and leukaemic stem cells by the microenvironment: role of nestin+ mesenchymal stem cells and humoral signals) war daher die Wechselwirkung zwischen normalen bzw. malignen HSC und Mikroumgebung im Knochenmark, um neue Strategien gegen maligne hämatopoetische Tumoren zu entwickeln, die auf Standardtherapien schlecht ansprechen. Vor allem sollte die Regulierung von HSC durch Nestin-positive mesenchymale Stammzellen (MSC) und Östrogenhormone untersucht werden. Hierfür wurden transgene Mausmodelle generiert, bei denen Nestin-positive Zellen während einer MLL-induzierten AML (akuten myeloischen Leukämie) eliminiert werden können. Beobachtet wurde dabei, dass Nestin-positive Stromazellen Voraussetzung für die Entstehung einer Leukämie sind, aber nicht Proliferation oder Überleben leukämischer Vorläuferzellen beeinflussen. Vielmehr wurden Selbsterneuerung, Proteinumsatz und mitochondriale Atmung dieser Zellen verstärkt und der Behandlungserfolg von Chemotherapien verringert. In einem anderen Projektabschnitt untersuchte man Signalwege von Östrogenrezeptoren bei normalen und malignen hämatopoetischen Vorläuferzellen. Tamoxifen fungiert in hämatopoetischen Zellen als Östrogenagonist und induziert bei multipotenten hämatopoetischen Vorläuferzellen Apoptose sowie Zellzyklusprogression bei primitiven Langzeit-HSC. Bei MLL-induzierter AML verstärkte es die Wirkung herkömmlicher Chemotherapeutika. Interessanterweise beruhte bei myeloproliferativen Neoplasien (MPN) die Wirkung eher auf Tamoxifen allein und wirkte spezifisch gegen Leukämie, sodass die normale hämatopoetische Funktion wiederhergestellt wurde. Insgesamt belegen die Ergebnisse von LSCMICROENV die Sicherheit und Selektivität von Tamoxifen und dessen möglichen klinischen Einsatz. Insbesondere bei refraktorischen AML und MPN könnte der alleinige oder mit herkömmlichen Wirkstoffen kombinierte Einsatz von Östrogenrezeptormodulatoren unmittelbar Anwendung finden.
Schlüsselbegriffe
Leukämie, Mikroumgebung, Leukämiestammzellen, hämatopoetische Stammzellen, Nestin, mesenchymale Stammzellen, Östrogen, Tamoxifen
