Präzisionsgenetik für Arthroseerkrankungen
DOT1L (disruptor of telomeric silencing 1-like) ist ein Enzym, das die Transkription reguliert und damit viele hochdynamische biologische Prozesse wie DNA-Schadensantwort, Zellzyklus, Embryonalentwicklung und Umprogrammierung von Zellen steuert. Für OA hatten frühere Studien des EU-finanzierten Projekts DOTOS (DOT1L in osteoarthritis) deutliche Zusammenhänge zwischen Variationen im menschlichen DOT1L-Gen, Knorpeldicke der Hüfte und OA aufgezeigt. Die Stummschaltung von DOT1L hemmte die chondrogene Differenzierung von Maus-Vorläuferzellen, zudem steuert das Gen eine wichtige Kaskade bei der Knorpelbildung. DOTOS enthüllte über Analysen des Transkriptionsnetzes in Knorpelgewebe die Funktion von DOT1L, insbesondere bei Knorpelentwicklung und -erkrankungen. Validiert wurden die Ergebnisse in Transkriptionsanalysen an OA-Patientenproben. Massenspektrometrische Analysen ergaben neue, mit DOT1L interagierende Moleküle, und mit Microarray-Daten, die mit verschiedensten bioinformatischen Methoden ausgewertet wurden, konnten weitere Partner im DOT1L-Netzwerk ihrer Funktion zugeordnet werden. Für In-vivo-Studien der Knorpelbildung wurde ein komplexes DOT1L-Knockout-Mausmodell generiert. Ein In-vitro-Protokoll gab dabei Aufschluss über krankheitsassoziierte Kaskaden und Netze. Nach (intraartikulärer) Injektion eines DOT1L-Inhibitors in das Kniegelenk der Maus wurde die spontane Entstehung einer OA beobachtet. Nun soll weiter zur postnatalen Rolle von DOT1L geforscht werden. Die Ergebnisse von DOTOS zur OA-Entstehung wurden in einer renommierten Fachzeitschrift und auf hochrangigen Konferenzen wie dem Europäischen Workshop für Rheumatologieforschung vorgestellt, was zweimal in Folge mit einer Auszeichnung wie auch dem 2015 Celgene Award für Rheumatologie gewürdigt wurde.
Schlüsselbegriffe
Osteoarthritis, Synovialgelenke, disruptor of telomeric silencing 1-like, enzymatische Transkriptionskontrolle, DOTOS, Knorpel
