Selección de fármacos candidatos a partir de las cargas específicas de las proteínas
Muchas enfermedades se originan como resultado de una proteína defectuosa o alterada y, por tanto, la modulación de la actividad proteica mediante el empleo de pequeñas moléculas terapéuticas podría constituir una estrategia eficaz para tratar estas afecciones. La eficacia óptima de un fármaco candidato depende a menudo de su capacidad para unirse de manera específica a su molécula diana. El proceso de optimización de compuestos cabeza de serie permite diseñar de forma específica las propiedades de un fármaco potencial para aumentar su potencia y su capacidad de unión. Los avances recientes en los métodos informáticos para el estudio de la teoría del funcional de la densidad (DFT) con escalamiento lineal han permitido la simulación de mecánica cuántica de biomoléculas, que comprenden miles de átomos, e incluso de proteínas de gran tamaño. Los investigadores del proyecto financiado por la Unión Europea PSCDD (Protein-specific charges for drug discovery) han empleado un programa informático para el estudio de la teoría del funcional de la densidad (DFT) con el objetivo de derivar directamente parámetros de una proteína diana completa mediante una única simulación de mecánica cuántica. Tener en cuenta la polarización del estado nativo de una proteína en el procedimiento de derivación del campo de fuerza mejorará, sin duda, el proceso de descubrimiento de fármacos gracias al diseño de los compuestos más prometedores. Los investigadores de PSCDD se centraron en la inhibición de la proteína transcriptasa inversa VIH-1 y emplearon dos programas informáticos complementarios para estudiar los factores que afectan a la unión proteína-ligando. Estos también emplearon un procedimiento de muestreo optimizado para aumentar la eficacia y que está incluido en la última versión de uno de los programas empleados. El equipo ha desarrollado una biblioteca de parámetros de unión semejantes a aquellos del campo de fuerza no covalente derivado. Actualmente, se están validando estos parámetros frente a inhibidores quinasa p38 MAP evaluados experimentalmente, un trabajo que aún está pendiente de ser publicado. La difusión de las actividades del proyecto incluye otros once artículos científicos, presentaciones en catorce seminarios y dos conferencias, incluyendo la reunión de la Sociedad Estadounidense de Química y el simposio PSI-K. El trabajo del equipo de PSCDD ha confirmado la sinergia de la simulación computacional y la experimentación y los métodos desarrollados podrían ser aprovechados por la industria farmacéutica de una manera generalizada.
Palabras clave
Fármacos candidatos, cargas específicas de las proteínas, molécula diana, optimización de compuestos cabeza de serie, PSCDD
