Lepsza selekcja potencjalnych leków na podstawie ładunku swoistego dla białka
Przyczyną wielu chorób jest nieprawidłowe białko, a modulowanie aktywności białek małymi molekułami terapeutycznymi może być skuteczną strategią. Optymalna skuteczność potencjalnego leku często zależy od jego zdolności dokowania się na molekułach docelowych. Optymalizacja substancji wiodących polega na dopasowaniu właściwości potencjalnego leku w taki sposób, aby zwiększyć jego siłę wiązania, a tym samym siłę działania. Niedawne udoskonalenia oprogramowania do skalowania liniowego na podstawie teorii funkcjonału gęstości (DFT) umożliwiły symulacje w mechanice kwantowej biomolekuł złożonych z tysięcy atomów i jeszcze większych od nich białek. W ramach finansowanego przez UE projektu PSCDD (Protein-specific charges for drug discovery) korzystano ze skalowania liniowego w teorii funkcjonału gęstości (DFT) do uzyskania parametrów całego białka docelowego bezpośrednio na podstawie pojedynczej symulacji opartej na mechanice kwantowej. Korzystając z polaryzacji natywnego stanu białka do określenia pola siłowego, można usprawnić proces odkrywania leków poprzez skupienie się na najbardziej obiecujących związkach. Badacze z projektu PSCDD koncentrowali się na inhibicji białka odwrotnej transkryptazy wirusa HIV-1 oraz wykorzystywali dwa komplementarne pakiety oprogramowania, aby zbadać czynniki wpływające na wiązanie między białkiem a ligandem. Zastosowali też udoskonaloną procedurę pozyskiwania próbek, aby zwiększyć wydajność prac, co uwzględniono w najnowszej wersji oprogramowania. Stworzono bibliotekę parametrów wiązania spójną z tymi uzyskanymi na podstawie pola siłowego niezwiązanej molekuły. Trwa walidacja tych parametrów poprzez porównanie z danymi doświadczalnymi uzyskanymi dla inhibitorów kinaz MAP p38, a wyniki tych prac zostaną opublikowane. Popularyzacja uzyskanej wiedzy obejmuje 11 artykułów, prezentacje na 14 seminariach i dwóch konferencjach — Amerykańskiego Towarzystwa Chemicznego i struktur elektronicznych Psi-K. Potwierdzono synergię między danymi obliczeniowymi i doświadczalnymi, a metody opracowane w projekcie znajdą szerokie zastosowanie w przemyśle farmaceutycznym.
Słowa kluczowe
Potencjalne leki, ładunek swoisty dla białka, molekuła docelowa, optymalizacja ładunku, PSCDD
