Farmaci candidati selezionati sulla base delle cariche specifiche delle proteine
Al centro di molte malattie c’è una proteina anormale e modulare l’attività della proteina con piccole molecole terapeutiche potrebbe rivelarsi una terapia efficace. L’efficienza ottimale di un potenziale farmaco spesso dipende dalla sua abilità di attaccarsi sulla molecola bersaglio. L’ottimizzazione dei composti guida regola le proprietà di un potenziale farmaco per incrementare la sua capacità di legarsi e la sua potenza. I recenti progressi della proporzionalità lineare del software della teoria della densità funzionale (functional theory, DFT) hanno permesso una simulazione meccanica quantistica di biomolecole che comprendevano migliaia di atomi e anche proteine più grandi. Il progetto PSCDD (Protein-specific charges for drug discovery), finanziato dall’UE, ha usato il software di proporzionalità lineare della teoria della densità funzionale (density functional theory, DFT) per derivare i parametri di un’intera proteina bersaglio direttamente da una singola simulazione meccanica quantistica. Inserire la polarizzazione dello stato originale della proteina nella determinazione della procedura del campo di forza migliorerà il processo di scoperta dei farmaci mediante la progettazione dei composti più promettenti. I ricercatori di PSCDD si sono concentrati sull’inibizione della proteina trascrittasi inversa dell’HIV-1 e hanno usato due pacchetti software complementari per studiare i fattori che influenzano la creazione di legami legante-proteina. Hanno implementato anche una procedura di campionamento potenziata per migliorare l’efficienza, che è inclusa nell’ultima versione del software. È stata sviluppata una biblioteca di parametri di legatura coerenti con quelli del campo di forza non-legato derivato. La convalida di questi parametri continua rispetto agli inibitori della chinasi p38 MAP misurati sperimentalmente, un lavoro che non è stato ancora pubblicato. La divulgazione prevede altri 11 articoli, una presentazione a 14 seminari e due conferenze, l’American Chemical Society e la Psi-K electronic structure. La sinergia tra il calcolo e la sperimentazione è stata confermata e i metodi sviluppati dal progetto potrebbero essere usati dall’industria farmaceutica su ampia base.
Parole chiave
Farmaci candidati, cariche specifiche della proteina, molecola bersaglio, ottimizzazione dei composti guida, PSCDD
