Auswahl von Medikamentenkandidaten auf der Basis von proteinspezifischen Ladungen
Viele Krankheiten werden von einem abnormalen Protein gekennzeichnet, und die Aktivität des Proteins mit kleinen therapeutischen Molekülen zu modulieren, könnte sich als wirksam erweisen. Die optimale Effizienz eines Wirkstoffkandidaten hängt oft von der Anbindungsfähigkeit an das Zielmolekül ab. Bei der Lead-Optimierung werden die Eigenschaften eines potenziellen Medikaments angepasst, um seine Bindung und Wirksamkeit zu erhöhen. Jüngste Fortschritte bei Software für die linear skalierende Dichtefunktionaltheorie (DFT) haben die quantenmechanische Simulation von Biomolekülen mit Tausenden von Atomen und sogar großen Proteinen ermöglicht. Das EU-finanzierte Projekt PSCDD (Protein-specific charges for drug discovery) verwendete eine solche Software, um die Parameter eines gesamten Zielproteins direkt aus einer einzelnen quantenmechanischen Simulation abzuleiten. Wenn man die Polarisation des nativen Zustands des Proteins mit der Bestimmung des Kraftfeldverfahrens vereint, wird der Prozess der Wirkstoffentdeckung verbessert, indem die vielversprechendsten Verbindungen entwickelt werden. Die Forscher von PSCDD konzentrierten sich auf die Hemmung des HIV-1-Reverse-Transkriptase-Proteins und verwendeten zwei komplementäre Softwarepakete, um Faktoren zu untersuchen, die die Protein-Ligand-Bindung beeinflussen. Sie implementierten auch ein verbessertes Stichprobenverfahren, um die Effizienz zu verbessern, welches in der neuesten Software-Version enthalten ist. Eine Bibliothek von Bindungsparametern, die mit denen des abgeleiteten nichtgebundenen Kraftfelds konsistent sind, wurde entwickelt. Die Validierung dieser Parameter wird anhand von experimentell gemessenen p38 MAP-Kinase-Inhibitoren fortgeführt und soll bald veröffentlicht werden. Die Verbreitungsaktivitäten umfassen weitere 11 Artikel, Präsentation bei 14 Seminaren und zwei Konferenzen: American Chemical Society und die Psi-K elektronische Struktur. Die Synergie zwischen Berechnung und Experiment wurde bestätigt und die vom Projekt entwickelten Methoden könnten von der pharmazeutischen Industrie auf einer breiten Basis aufgenommen werden.
Schlüsselbegriffe
Medikamentenkandidaten, proteinspezifische Ladungen, Zielmolekül, Lead-Optimierung, PSCDD
