L'analyse structurelle des récepteurs impliqués dans la neurodégénérescence
La réponse de la protéine dépliée est un mécanisme d'adaptation provoqué par l'accumulation d'espèces de protéines mal repliées ou dépliées. Elle implique le réticulum endoplasmique (RE), le site cellulaire de la synthèse des protéines et des lipides. Le récepteur sigma-1 (S1R) est une protéine chaperon présente dans la membrane du RE. De nouvelles preuves indiquent son implication dans diverses conditions comme la neurodégénérescence, le VIH et le cancer. Des études récentes ont souligné l'action anti-apoptotique puissante du S1R dans le blocage de la neurodégénérescence et dans l'inhibition de la prolifération des cellules tumorales. Cependant, malgré l'interaction du S1R avec divers médicaments, très peu d'informations structurelles sont actuellement disponibles. Comme le S1R n'a d'homologie de séquence avec aucune autre protéine mammifère, les scientifiques du projet SIGMA1R (Structural basis of sigma-1 receptor ligand interactions), financé par l'UE, ont cherché à caractériser sa structure 3D par résonance magnétique nucléaire (RMN) à l'état de solution. Ils ont en outre cherché à caractériser les interactions du ligand du récepteur à l'échelle atomique et leur régulation par le cholestérol et la liaison des ions. Les chercheurs ont réussi à exprimer et ont purifié toute la longueur du S1R dans les micelles des détergents avec différents systèmes d'étiquetage isotopiques. Ils ont découvrent que le S1R reliait plusieurs médicaments avec une grande affinité et interagissait avec le RE chaperon BiP. En outre, la caractérisation biophysique du S1R a montré qu'il coexistait dans un mélange d'états oligomères en solution. La cartographie de la RMN a permis l'identification des résidus au niveau atomique qui étaient touchés par la liaison des médicaments. D'autres études dans la distribution cellulaire du S1R ont fourni des informations importantes sur la dynamique du récepteur dans le RE et ses interactions avec d'autres protéines. Ensemble, les informations générées sont cruciales pour la conception efficace de médicaments thérapeutiques contre les maladies neurologiques où le S1R est impliqué. Ceci est particulièrement important puisqu'il y a actuellement différentes petites molécules ciblant le S1R dans les essais cliniques pour le traitement de la neurodégénérescence et de la douleur neuropathique.
Mots‑clés
Neurodégénérescence, protéine dépliée, réticulum endoplasmique, récepteur sigma-1, SIGMA1R
