Strukturanalysen an Rezeptoren, die an Neurodegeneration beteiligt sind
Die so genannte UPR (unfolded protein response) ist ein adaptiver Mechanismus, der durch Akkumulation fehlgefalteter oder entfalteter Proteine ausgelöst wird. Beteiligt daran sind endoplasmatisches Retikulum (ER), zelluläre Proteinbindungsstelle und Lipidsynthese. Der Sigma-1-Rezeptor (S1R) ist ein Chaperonprotein in der ER-Membran, und neuere Studien legen dessen Beteiligung an verschiedenen Krankheiten wie Neurodegeneration, HIV-Infektion und Krebs nahe. Auch wurde die starke apoptosehemmende Wirkung von S1R demonstriert, mit der neurodegenerative Prozesse und die Proliferation von Tumorzellen gestoppt werden können. Trotz Wechselwirkung zwischen S1R und verschiedenen Arzneimitteln ist aber noch zu wenig über strukturelle Aspekte bekannt. Da S1R keine Sequenzhomologie mit anderen Säugerproteinen aufweist, sollte das EU-finanzierte Projekt SIGMA1R (Structural basis of sigma-1 receptor ligand interactions) die 3D-Struktur mittels Lösungsphasen-NMR (Kernmagnetresonanz) ermitteln. Auch sollten Wechselwirkungen zwischen Ligand und Rezeptor auf atomarer Ebene und deren Regulation über Cholesterin und Ionenbindung geklärt werden. Die Forscher reinigten und exprimierten S1R in ganzer Länge mit verschiedenen Isotopenmarkierungsschemata in Micellendetergenzien. Auch entdeckten sie, dass S1R hochaffin an verschiedene Arzneimittel bindet und mit dem ER-Chaperon BiP interagiert. Dann ergab die biophysikalische Charakterisierung von S1R eine Koexistenz als Mischung oligomerer Zustände in Lösung. Mittels NMR gelang es, in atomarer Auflösung Reste zu identifizieren, die durch Arzneimittelbindung beeinflusst wurden. Weitere Studien zur zellulären Verteilung von S1R lieferten wichtige Einblicke zur Rezeptordynamik im ER und dessen Wechselwirkung mit anderen Proteinen. Insgesamt sind die Ergebnisse äußerst relevant für die Entwicklung wirksamerer Medikamente gegen neurologische Erkrankungen, denen S1R zugrunde liegt. Dies ist besonders wichtig, da derzeit klinische Studien mit verschiedenen kleinen Molekülen gegen S1R zur Behandlung von Neurodegeneration und Neuropathien laufen.
Schlüsselbegriffe
Neurodegeneration, entfaltetes Protein, endoplasmatisches Retikulum, Sigma-1-Rezeptor, SIGMA1R
