Strukturalna analiza receptorów uczestniczących w neurodegeneracji
Odpowiedź na niepofałdowane białko jest mechanizmem przystosowawczym wyzwalanym przez nagromadzenie białek nieprawidłowo pofałdowanych lub niepofałdowanych. Uczestniczy w niej retikulum endoplazmatyczne (ER), miejsce syntezy białek i lipidów w komórce. Receptor sigma-1 (S1R) jest białkiem chaperonowym obecnym w błonie ER. Coraz więcej danych wskazuje na ich udział w różnych problemach zdrowotnych, takich jak neurodegeneracja, infekcja HIV i nowotworzenie. Niedawne badania podkreśliły silne działanie antyapoptotyczne S1R w blokowaniu neurodegeneracji oraz w inhibicji proliferacji komórek nowotworowych. Wiadomo wprawdzie o oddziaływaniach receptora S1R z różnymi lekami, lecz jego struktura została słabo poznana. Jako że S1R nie jest homologiczny pod względem sekwencji z jakimkolwiek innym białkiem ssaków, naukowcy z finansowanego przez UE projektu SIGMA1R (Structural basis of sigma-1 receptor ligand interactions) postanowili scharakteryzować jego strukturę trójwymiarową w roztworze metodą NMR. Ponadto mieli na celu opisanie oddziaływań ligandów receptora na poziomie atomowym oraz ich regulacji przez cholesterol i wiązanie jonów. Naukowcy z powodzeniem dokonali ekspresji i oczyścili S1R o pełnej długości w micelach detergentu o różnych schematach znakowania izotopowego. Odkryli, że S1R wiąże się z dużym powinowactwem z różnymi lekami i oddziałuje z retikularnym chaperonem BiP. Ponadto charakterystyka biofizyczna S1R ujawniła, że występuje on w roztworze jako mieszanina oligomerów. Mapowanie NMR umożliwiło identyfikację na poziomie atomowym reszt wiążących leki. Dalsze badania dotyczące rozmieszczenia S1R w obrębie komórki dostarczyły ważnych informacji o dynamice receptora w ER oraz jego oddziaływaniach z innymi białkami. Reasumując, uzyskane informacje są kluczowe dla efektywnego projektowania leków na choroby neurologiczne powiązane z S1R. Jest to szczególnie istotne, jako że obecnie prowadzone są badania kliniczne różnych małych molekuł nacelowanych na S1R w leczeniu neurodegeneracji oraz bólu neuropatycznego.
Słowa kluczowe
Neurodegeneracja, niepofałdowane białko, retikulum endoplazmatyczne, receptor sigma-1, SIGMA1R
