L’analisi strutturale dei recettori implicati nella neurodegenerazione
La risposta alle proteine non ripiegate è un meccanismo adattativo attivato dall’accumulo di specie di proteine ripiegate male o non ripiegate e coinvolge il reticolo endoplasmatico, cioè il sito cellulare di sintesi di proteine e lipidi. Il recettore sigma-1 (S1R) è la proteina chaperone presente nella membrana del reticolo endoplasmatico ed evidenze crescenti ne indicano il coinvolgimento in varie condizioni diverse tra loro, come neurodegenerazione, infezione da HIV e cancro. Studi recenti hanno sottolineato la potente azione anti-apoptotica dell’S1R nel blocco della neurodegenerazione e nell’inibizione della proliferazione cellulare tumorale. Nonostante l’interazione dell’S1R con vari farmaci, tuttavia, disponiamo ancora di poche informazioni strutturali in proposito. Poiché l’S1R non presenta alcuna omologia di sequenza con le proteine di altri mammiferi, gli scienziati del progetto SIGMA1R (Structural basis of sigma-1 receptor ligand interactions), finanziato dall’UE, hanno cercato di caratterizzarne la struttura 3D tramite la risonanza magnetica nucleare (RMN) soluzione-stato. Inoltre, hanno caratterizzato le interazioni dei ligandi del recettore a livello atomico e la loro regolazione tramite il colesterolo e il legame ionico. Il team è riuscito a esprimere e a purificare l’S1R in tutta la sua lunghezza nelle micelle detergenti con diversi schemi di etichettatura isotopica. Ha scoperto che l’S1R lega vari farmaci con elevata affinità e interagisce con lo chaperone del reticolo endoplasmatico BiP. La caratterizzazione biofisica dell’S1R, inoltre, ha mostrato la sua coesistenza in una miscela di stati oligomerici in soluzione. La mappatura con RMN ha permesso l’identificazione dei residui a livello atomico interessati dal legame con il farmaco. Ulteriori studi sulla distribuzione cellulare dell’S1R hanno fornito importanti informazioni sulla dinamica del recettore nel reticolo endoplasmatico e sulla sua interazione con altre proteine. Nel complesso, le informazioni ottenute sono fondamentali per lo studio efficace di farmaci terapeutici contro le malattie neurologiche nei casi in cui è coinvolto l’S1R. Questo aspetto è particolarmente importante, poiché attualmente vi sono diverse piccole molecole che colpiscono l’S1R in studi clinici per il trattamento della neurodegenerazione e del dolore neuropatico.
Parole chiave
Neurodegenerazione, proteine non ripiegate, reticolo endoplasmatico, recettore sigma-1, SIGMA1R
