Neues zu Mechanismen der Proteinhomöostase für längeres Leben

Für lebende Organismen ist die ordnungsgemäße Regulierung der Proteinhomöostase in Zellen lebenswichtig. Ein EU-finanziertes Projekt zeigte, dass eine Verbesserung der Proteostase im endoplasmatischen Retikulum (ER) die zelluläre Belastungsfähigkeit erhöht und sich somit positiv auf Lebenserwartung und Gesundheit auswirkt.

Grundlagenforschung

Gesundheit

Als Proteinhomöostase werden zelluläre Prozesse beschrieben, die Proteinsynthese, Faltung und Abbau innerhalb der Zelle regulieren und damit das zelluläre Proteom schützen. Störungen dieser Homöostase können die Lebensdauer verkürzen und Zellen schneller altern lassen, auch kommt es zu altersbedingten Erkrankungen wie Herzkrankheiten, Diabetes und Neurodegeneration. Im ER sorgen bestimmte Prozesse und Systeme dafür, dass nur korrekt gefaltete Proteine aus dem ER exportiert werden. Bei Stress, u.a. durch Anreicherung entfalteter Proteine im ER-Lumen, aktiviert das ER mehrere Signalwege für die so genannte UPR (unfolded protein response), die die Homöostase im ER wiederherstellen sollen. In dem EU-finanzierten Projekt ER LONGEVITY (Improving protein homeostasis to extend health- and lifespan) identifizierten Wissenschaftler am Modellorganismus Caenorhabditis elegans einen neuartigen Signalweg für Langlebigkeit, der die These stützt, dass die Proteostase im ER Stressresistenz vermittelt. Der Signalweg verbessert mit endogenen Aminozuckermetaboliten die Proteinhomöostase und verlängert so die Lebensdauer des Nematoden. Dieser so genannte Hexosaminsignalweg wird über das Enzym GFAT-1 gesteuert. Die Forscher identifizierten nun Gain-of-Function-Mutationen im GFAT-1-Gen von C. elegans, die die zelluläre Konzentration des über den Signalweg generierten Aminozuckers UDP-GlcNAc erhöhen. Somit vermitteln der Hexosaminsignalweg und die UDP-GlcNAc Langlebigkeit und Resistenzen gegen proteotoxischen Stress. Die GFAT-1-Aktivierung verlängerte die Lebensdauer des Nematoden, indem es die Proteostase im ER verbessert. Demnächst sollen die Mechanismen erforscht werden, über den die UDP-GlcNAc-Konzentration auch im Säugersystem über eine bessere Kontrolle der Proteinqualität reguliert werden kann. Neue Erkenntnisse zu den Mechanismen, die die Proteinhomöostase koordinieren, können sich zur Heilung altersbedingter menschlicher Krankheiten nutzen lassen und Langlebigkeit befördern. Die Ergebnisse des Projekts wurden in Fachzeitschriften veröffentlicht.

Schlüsselbegriffe

Proteinhomöostase, Lebensdauer, endoplasmatisches Retikulum, Stressresistenz, ER LONGVITY

Improving Protein Homeostasis to Extend Health- and Lifespan

Neues zu Mechanismen der Proteinhomöostase für längeres Leben

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