Molekulare Determinanten für Herzentwicklung und Regeneration
Bei der kardialen Entwicklung spielt der äußere Teil des Herzens (Epikard) eine entscheidende Rolle, da er Wachstumsfaktoren für kardiovaskuläre Vorläuferzellen produziert. Dieser Prozess wird vom Zinkfingerprotein Wilms Tumor (WT1) reguliert, das auch für die gesunde Entwicklung anderer Organe zuständig ist. Mäuse mit Deletionen im WT1-Gen des Epikards zeigen starke Defekte sowohl bei der Proliferation von Kardiomyozyten als auch der Entwicklung der Herzkranzgefäße. So ist das Epikard eine wichtige Quelle für kardiovaskuläre Vorläuferzellen und parakrine Faktoren für die Herzentwicklung. Das EU-finanzierte Projekt WT1HEART (Identification of new targets of Wt1 during cardiovascular development) stellte die These auf, dass das Epikard als multipotentes Zellmaterial und trophisches Signalzentrum fungieren und die Regeneration nach einem Myokardinfarkt modulieren kann. Da die WT1-Expression nach dem Myokardinfarkt reaktiviert wird, wollte man nachgelagerte Signalwege finden, die die Herzregeneration beeinträchtigen. In diesem Zusammenhang sollte eine mikroarraybasierte Expressionsanalyse Veränderungen der Transkription aufzeigen, die mit der WT1-Deletion in immortalisierten embryonalen Epikardzellen assoziiert sind. Dabei entdeckte man, dass WT1 die Expression der über Interferon regulierten Gene Ccl5 und Cxcl10 unterdrückt, die die Herzmorphogenese stören, indem sie die Zellmigration im Myokard und die Proliferation von Kardiomyozyten beeinträchtigen. Insgesamt enthüllte WT1HEART einen unbekannten Mechanismus der epikardialen Zellkontrolle über die Herzmorphogenese, bei dem inhibitorische Moleküle produziert werden. Die Ergebnisse zeigen, wie wichtig das stabile Gleichgewicht zwischen stimulatorischen und hemmenden Faktoren bei der Herzentwicklung ist. Vor allem lässt sich therapeutischer Nutzen daraus ziehen, dass WT1 an der Reaktivierung epikardialer Zellen nach einem Myokard beteiligt ist. Dies kann die koronare Blutgefäßentwicklung und das Myokardwachstum unterstützen, die für die Regeneration und Reparatur adulten Herzgewebes benötigt werden.
Schlüsselbegriffe
Herzentwicklung, Regeneration, kardiovaskulär, Epikard, WT1, WT1HEART
