La biogénesis ribosomal en la anemia
La DBA es una enfermedad caracterizada por una aplasia eritrocitaria que presenta la tendencia de progresar hacia una amplia variedad de tumores, incluyendo la leucemia mieloide aguda y los osteosarcomas. Numerosos indicios señalan que la causa subyacente de la DBA es una alteración de la biogénesis ribosomal desencadenada por mutaciones heterocigotas en genes que codifican para proteínas ribosomales (RP). La supresión de las RP en la subunidad ribosomal 40S o 60S motiva la inducción de p53 y provoca la detención del ciclo celular, que depende de la hiperactivación de RPL11. El objetivo del proyecto financiado por la Unión Europea DBA-CHECKPOINTS (The role of the RPL11/p53 checkpoint in the development and treatment of DBA) era desarrollar un modelo murino para la DBA e identificar los componentes relacionados con la hiperactivación de RPL11. Los investigadores identificaron la proteína de unión a ARNm LARP1 como el regulador principal de la estabilidad del ARNm RPL11. LARP1 ejercía su función a través de su unión a la secuencia del oligonucleótido del terminal 5' presente en el punto de inicio de la transcripción de todos los genes rp. Curiosamente, LARP1 se localizaba en la región cromosómica suprimida en el síndrome 5q, una enfermedad que presenta un fenotipo y una propensión al cáncer que se parecen a la DBA. La supresión de LARP1 también estaba relacionada con una mayor estabilización de p53. Los investigadores también descubrieron que RPL11 forma parte de un complejo preribosomal que, normalmente, se incorpora en los ribosomas 60s. Este mecanismo de punto de control estaba activado en condiciones de hiperactivación de la biogénesis ribosomal como en el caso de los tumores c-myc. Asimismo, los investigadores descubrieron que la pérdida del sitio de unión en el punto de control alterado de la biogénesis ribosomal, a diferencia de la pérdida de p53, no rescataba el fenotipo de la anemia. Indicios adicionales señalaron que el daño en el ADN podría estar relacionado y revelaron que el empleo de inhibidores Chk2 podría ser beneficioso para pacientes con DBA y, posiblemente, también para pacientes con síndrome 5q. En conjunto, el proyecto DBA-CHECKPOINTS demostró por primera vez el papel del daño en el ADN en el defecto de la biogénesis ribosomal observada en la DBA. Esto no solo podría ayudar a entender mejor por qué estos pacientes tienen una mayor propensión a desarrollar un tumor a lo largo de la vida, sino que además proporciona nuevas oportunidades para el desarrollo de estrategias terapéuticas.
Palabras clave
Biogénesis ribosomal, anemia de Diamond Blackfan, daño en el ADN, p53, RPL11, DBA-CHECKPOINTS
