Zur Biogenese von Ribosomen bei Anämie
DBA ist eine chronische Blutarmut, einhergehend mit geringer Anzahl an Erythrozyten und erhöhtem Risiko für eine Reihe von Tumorerkrankungen, insbesondere für akute myeloische Leukämie und Osteosarkom. Immer mehr deutet darauf hin, dass die Ursache von DBA mit der Biogenese von Ribosomen zusammenhängt, d.h. heterozygoten Mutationen im RP-Gen (ribosomales Protein). Durch Depletion von RP in der 40S- oder 60S-Ribosomenuntereinheit wird p53 induziert und es kommt zum Zellzyklusarrest. Dieser Arrest ist von der Hochregulation von RPL11 abhängig. Schwerpunkt des EU-finanzierten Projekts DBA-CHECKPOINTS (The role of the RPL11/p53 checkpoint in the development and treatment of DBA) war daher, ein Mausmodell für DBA zu entwickeln und die mit der RPL11-Hochregulation assoziierten Komponenten zu identifizieren. Das mRNA-bindende Protein LARP1 wurde dabei als einer der Hauptregulatoren für die Stabilität der RPL11-mRNA enthüllt. LARP1 bindet an eine 5'-terminale Oligonukleotidsequenz, die am Transkriptionsstartpunkt aller rp-Gene vorhanden ist. Interessanterweise präsentiert LARP1 innerhalb der chromosomalen Region, die beim 5q-Syndrom deletiert ist, einen ähnlichen Phänotypen und erhöhtes Tumorrisiko im Zusammenhang mit DBA. Eine LARP-1-Depletion stabilisiert offenbar auch p53. Die Wissenschaftler entdeckten weiterhin, dass RPL11 Teil eines präribosomalen Komplexes ist, der normalerweise in 60S-Ribosomen eingebaut wird. Dieser Checkpoint-Mechanismus wird bei hyperaktiver Ribosomenbiogenese aktiviert, etwa bei c-myc-Tumoren. Die Forscher beobachteten auch, dass ein Verlust der Bindungsstelle für den fehlerhaften Checkpoint der Ribosomenbiogenese (im Gegensatz zum Verlust von p53) die Anämie nicht behebt. Weitere Ergebnisse legen DNA-Schäden nahe und dass sich ChK2-Inhibitoren für die Behandlung von DBA und möglicherweise des 5q-Syndroms eignen. Insgesamt zeigte DBA-CHECKPOINTS erstmals die Bedeutung von DNA-Schäden bei der gestörten Ribosomenbiogenese im Zusammenhang mit DBA auf. Dies könnte weiter erklären, warum bei diesen Patienten im höheren Alter das Krebsrisiko steigt, und eröffnet neue therapeutische Möglichkeiten.
Schlüsselbegriffe
Biogenese von Ribosomen, Diamond-Blackfan-Anämie, DNA-Schädigung, p53, RPL11, DBA-CHECKPOINTS
