La biogenesi dei ribosomi nell’anemia
La DBA è una problematica delle cellule eritroidi che tende a progredire in un’ampia varietà di forme di cancro, in particolare la leucemia mieloide acuta e gli osteosarcomi. Prove sempre più numerose indicano che la causa alla base della DBA è la biogenesi dei ribosomi, attraverso mutazioni eterozigote nei geni delle proteine ribosomali (RP). La deplezione delle RP indifferentemente nella sub-unità di ribosoma 40S o 60S conduce all’induzione di p53 e causa l’arresto del ciclo cellulare, che dipende dalla up-regolazione di RPL11. Il progetto DBA-CHECKPOINTS (The role of the RPL11/p53 checkpoint in the development and treatment of DBA), finanziato dall’UE, si è occupato dello sviluppo di un modello murino di DBA e dell’individuazione dei componenti implicati nella up-regolazione di RPL11. I ricercatori hanno identificato nella proteina legante del mRNA LARP1 un importantissimo regolatore della stabilità del mRNA di RPL11. LARP1 ne ha mediato l’effetto legandosi a una sequenza di oligonucleotidi terminali 5’ presente al sito iniziale trascrizionale di tutti i geni rp. È interessante che LARP1 mappata entro la regione cromosomica è soggetta alla delezione nella sindrome 5q-, che presenta un fenotipo simile e una predisposizione tumorale alla DBA. La deplezione di LARP-1 è stata anche associata a una migliore stabilizzazione di p53. Gli scienziati hanno anche scoperto che RPL11 fa parte di un complesso pre-ribosomale che normalmente viene incorporato nei ribosomi 60S. Questo meccanismo di checkpoint è stato attivato in condizioni di biogenesi di ribosomi iperattiva, come nel caso di tumori da c-myc. Inoltre, i ricercatori hanno osservato che l’anemia non viene corretta dalla perdita del sito di legame in relazione alla compromissione del checkpoint di biogenesi di ribosomi, diversamente dalla perdita di p53. Ulteriori prove hanno indicato che potrebbe essere implicato un danno al DNA e hanno suggerito che l’utilizzo di inibitori di ChK2 potrebbe giovare ai pazienti affetti da DBA e potenzialmente dalla sindrome 5q-. Complessivamente, lo studio DBA-CHECKPOINTS ha dimostrato per la prima volta un ruolo del danno al DNA nel difetto di biogenesi dei ribosomi osservato nella DBA. Tale dimostrazione potrebbe spiegare meglio perché tali pazienti presentano una predisposizione al cancro in momenti successivi dell’esistenza e apre nuove strade all’intervento terapeutico.
Parole chiave
Biogenesi del ribosoma, anemia di Diamond-Blackfan, danno al DNA, p53, RPL11, DBA-CHECKPOINTS
