Enzymatische Wirkstoffe gegen Alzheimer-Krankheit
Mit zunehmender Häufigkeit und den damit verbundenen enormen sozioökonomischen Kosten sind dringend neue Therapien gegen Alzheimer gefragt. Mittelgroße Peptidübergangsmetallkomplexe können dabei als Enzyme fungieren und die Proteolyse pathogener Substrate vermitteln, was viele Nachteile herkömmlicher Arzneimittel beseitigen könnte. Das EU-finanzierte Projekt ORGANOZYMES (Nanocatalytic drugs towards Alzheimer's disease) sollte mit diesen so genannten Organozymen Peptidbindungen des Alzheimer-assoziierten Peptids Amyloidbeta (Aβ 1-42) hydrolysieren. Hierfür wurden Bibliotheken mit Katalysatoren auf Basis von Peptid-Carbenen erstellt, um Spaltung und Selektivität gegenüber dem plaquebildenden Aβ 1-42-Substrat zu erreichen. Insgesamt wurden 300.000 Substanzen mit Dipeptid-mimetischen Carbenvorläufern erzeugt und in Peptidketten integriert, die auch Metallatome wie Palladium, Eisen oder Zink enthalten. Anschließend erfolgten das Screening mittels Fluoreszenzemission und die Katalyse der Alzheimer-Kernsequenz auf einzelnen Fluoreszenzbeads. Etwa 60 Hits belegten eine deutliche Übereinstimmung und spezifische Erkennung des pathogenen Aβ-Substrats. Obwohl Spaltungsmechanismus und Bedingungen noch genauer untersucht werden müssen, belegte ORGANOZYMES, dass künstliche Peptidkatalysatoren als Enzyme fungieren können. Mit der spezifischen Erkennung und Spaltung des Alzheimer-Substrats kann die für Plaques charakteristische Fibrillenbildung im Gehirn von Alzheimer-Patienten verhindert werden. Zudem könnte die neue Methodik auch therapeutische Ansätze für andere unheilbare Krankheiten aufzeigen.
Schlüsselbegriffe
Enzym, Alzheimer-Krankheit, ORGANOZYMES, Amyloid-beta, Peptidcarben
