Zelluläres Phasing könnte die nächste Generation von Demenztherapien voranbringen
Trotz des bekannten Zusammenhangs zwischen Genetik und Alzheimer-Entwicklung, sind die Erkenntnisse über das Einsetzen und Fortschreiten der Erkrankung nach wie vor begrenzt. Laut Bart De Strooper von der KU Leuven in Belgien und dem UK Dementia Research Institute in London besteht eine der größten Herausforderungen darin, dass viele mit Alzheimer assoziierten Gene in noch nicht ausreichend untersuchten Mikroglia- und Astrogliazellen aktiv sind. „Darüber hinaus können die meisten Versuchsmodelle wichtige menschliche Merkmale der Krankheit nicht genau wiedergeben, da die In-vitro-Systeme menschlicher Zellen zu vereinfacht und die Mausmodelle unzureichend mit dem Menschen vergleichbar sind“, ergänzt De Strooper, Koordinator des durch den Europäischen Forschungsrat(öffnet in neuem Fenster) finanzierten Projekts CELLPHASE_AD. Um diese Wissenslücke zu schließen, untersuchte CELLPHASE_AD die Aktivität menschlicher Mikroglia, Astrozyten und Neuronen in vivo – in einem Mausmodellgehirn. „Unser ‚Dorf‘-Ansatz analysierte mehrere Spendergenotypen nebeneinander unter identischen In-vivo-Bedingungen und lieferte so robustere Ergebnisse mit minimalen Tierversuchen“, erklärt De Strooper.
Die Verknüpfung zwischen Genetik, Zellstatus, Pathologie und therapeutischer Reaktion aufdecken
Die zelluläre Genexpression ändert sich je nach der spezifischen Entwicklungsphase der Zelle und führt letztlich zu einer Veränderung ihrer Funktion und ihres Verhaltens. Ausgehend von der Annahme, dass die Mikrogliazellen(öffnet in neuem Fenster) und Astrogliazellen(öffnet in neuem Fenster) Aufschluss über das Einsetzen und Fortschreiten der Alzheimer-Krankheit geben, sollte CELLPHASE_AD den Übergang dieser Zellen vom stabilen (homöostatischen) zum krankhaften Zustand charakterisieren, und dabei den Weg der Amyloid- und Tau-Pathologie verfolgen, der eng mit der Alzheimer-Krankheit assoziiert wird. Das Team entwickelte und untersuchte Mäuse, die gentechnisch so verändert wurden, dass sie transplantierte menschliche Mikroglia aufnehmen und im Zuge der Alterung Amyloid-Plaques bilden. „Wir haben gezeigt, dass die Mikroglia vorübergehend eine andere Rolle spielen. Interessanterweise scheinen frühe homöostatische Zustände zur Ansammlung von Amyloid-Plaques beizutragen, während spätere Zustände die Plaques tatsächlich verdichten und den Schaden begrenzen“, erklärt De Strooper. Das Team wies ferner die Bedeutung des APOE-Gens nach, das ein an der Verstoffwechselung von Fetten in Astrogliazellen beteiligtes Protein kodiert – das Entfernen des Gens (bei Mäusen) führt auch zu einem Entfernen von Amyloid-Plaques. Bei der Xenotransplantation menschlicher Neuronen in Mäusegehirne – die Amyloid aufwiesen, aber keine Alzheimer-Symptome zeigten – entwickelte das Gehirn Alzheimer-Merkmale, einschließlich von Tau-Pathologie und selektivem neuronalen Verlust. „Dies weist auf eine Anfälligkeit für die Alzheimer-Krankheit hin, die menschenspezifisch sein könnte“, sagt De Strooper. Bei der Untersuchung dieses Neuronenverlusts wurde ein Weg – ein Zelltodprogramm, das mit dem kognitiven Abbau in Verbindung steht – als potenzielles Ziel für neue Therapien entdeckt. „Wir haben gezeigt, dass für die Amyloid-Clearance ein intakter Teil eines Antikörpers, das so genannte ,Fc-Fragment‘, zusammen mit funktionsfähigen Mikroglia benötigt wird, was die Bedeutung der Mikroglia für die Wirksamkeit des Antikörpers offenbart“, bemerkt De Strooper. Um herauszufinden, wie beide risikobezogenen Gruppen von Genen zusammen mit spezifischen Genen Zellkrankheiten formen und die Amyloid- und Tau-Pathologie beeinflussen, hat das Team große Einzelzell- und räumliche Genomdatensätze erstellt und aufbereitet. Die Analyse deckte Gennetzwerke von Mikroglia und Astrozyten auf, die an der Eindämmung von Amyloid-Plaques zusammenarbeiten, was die Hypothese über die zelluläre Phase der Alzheimer-Krankheit unterstützt.
Molekulare Einblicke in therapeutische Strategien übertragen
Schätzungen zufolge hatten im Jahr 2021 57 Millionen Menschen weltweit eine Demenzerkrankung(öffnet in neuem Fenster), eine Zahl, die jährlich um etwa 10 Millionen Fälle zunimmt. Die Alzheimer-Krankheit ist die häufigste Form von Demenz, die weit mehr als die Hälfte aller Fälle ausmacht und deren weltweite wirtschaftliche Kosten sich schätzungsweise auf rund 1,3 Billionen USD belaufen. Um das Leid der Erkrankten und Familienangehörigen wie auch die Kosten für das Gemeinwesen senken zu können, ist vor allem die Entwicklung wirksamer Behandlungen erforderlich. Die Erkenntnisse von CELLPHASE_AD über die biologischen Zusammenhänge zwischen genetischem Risiko und kausalen Wegen könnten die Stratifizierung der Patientenschaft für intelligentere Therapien verbessern. Die Modelle, die das Verhalten menschlicher Zellen im Gehirn abbilden, könnten zudem die Kosten für die Arzneimittelentdeckung reduzieren. Zu diesem Zweck wurde ein Spin-Out-Unternehmen gegründet, das jetzt Teil von Muna Therapeutics ist. Neben Peer-Review-Veröffentlichungen in unter anderem „Cell“(öffnet in neuem Fenster), „Science“(öffnet in neuem Fenster), „Nature Neuroscience“(öffnet in neuem Fenster) und „Nature Communications“(öffnet in neuem Fenster) werden die Methoden des Projekts, einschließlich validierter Xenotransplantatprotokolle und Berechnungspipelines, bereits von mehreren Labors gemeinsam genutzt und umgesetzt.
