Die molekulare Verbindung zwischen Zellwachstum und Zellzyklus
Der Nukleolus ist eine Kernstruktur, die mit der Transkription ribosomaler RNA und der Produktion von Ribosomen – dem Proteinsyntheseapparat – in Verbindung gebracht wird. Es mehren sich Beweise dafür, dass der Nukleolus im Zusammenspiel zwischen Zellwachstum und Zellzyklus aufgrund einer Übertragung von Zellwachstumsdefekten an Zellzyklusregulatoren von Bedeutung ist. Das Ziel des EU-finanzierten Projekts ND8-NOS (The role of the ubiquitin-like molecule NEDD8 in nucleolar signalling) bestand darin, den genauen Mechanismus und die Auswirkungen von Ubiquitinproteinen und ubiquitinähnlichen Proteinen zu skizzieren. Vorhergehende Arbeit des Konsortiums enthüllte, dass das ubiquitinähnliche Protein NEDD8 die Koordinierung zwischen Zellwachstum und Zellzyklus reguliert. Es wurde festgestellt, dass NEDD8 kovalent an ribosomale Proteine anknüpft und so deren korrekte Lokalisierung im Nukleus für ein normales Zellwachstum vereinfacht. Im Zuge von ND8-NOS zielten die Wissenschaftler darauf ab, ihr Wissen bezüglich der Bedeutung von NEDD8 im Hinblick auf die Organisation des nukleolaren Proteoms und auf die Funktion zu vertiefen. Um dies zu erreichen, blockierten die Forscher mithilfe eines kleinen Moleküls (MLN4924), das derzeit klinischen Tests unterzogen wird, den NEDD8-Weg. Daraufhin wurde eine quantitative Massenspektrometrie und Mikroskopie angewandt, um die proteomischen und morphologischen Veränderungen im Nukleus nach der NEDD8-Hemmung zu ermitteln. Es wurden Veränderungen in der nukleolaren Morphologie und der nukleolaren Proteinverteilung beobachtet, welche den Tumorsuppressor p53 aktivieren und einen Zellzyklusarrest verursachen können. Nachfolgende Untersuchungen an C. elegans bestätigten eine evolutionär erhalten gebliebene Bedeutung der NEDD8-Funktion für die Steuerung der nukleolaren Morphologie und Zellzyklusregulation. In Anbetracht der Tatsache, dass posttranslationale Modifikationen von Proteinen mit Ubiquitin- und ubiquitinähnlichen Molekülen zentrale Mechanismen für die Regulation der Proteinfunktion sind, haben die Ergebnisse der ND8-NOS-Studie wichtige Auswirkungen. Diese Wege sind jetzt Ziele für therapeutische Interventionen bei Erkrankungen wie bspw. Krebs.
Schlüsselbegriffe
Zellzyklus, Nukleolus, ND8-NOS, ubiquitinähnliches Protein, NEDD8
