Ein neuer Blick auf invasive Salmonellenstämme
Salmonella enterica serovar Typhimurium (S. Typhimurium) verursacht beim Menschen Gastroenteritis. Varianten der in Subsahara-Afrika endemischen ST313 S. Typhimurium führen dagegen zu invasiven Erkrankungen bei anfälligen Menschen mit HIV+, Malaria und Unterernährung. Diese Isolate zeigen einen multiplen Antibiotikaresistenz-Phänotyp, was alternative Interventionen zu herkömmlichen Therapien erforderlich macht. In jüngster Zeit zeigte die genomische Sequenzierung eines ST313-Isolats (Stamm D23580) ein relativ hohes Maß an Pseudogenen, von denen viele in den Genomen von typhischen Salmonellen zu finden sind. Dieser Befund deutet darauf hin, dass die ST313-Isolate eine Anpassung an eine einzigartige Nische in Afrika erfahren haben. Das primäre Ziel des EU-finanzierten Projekts DISTINCT (Determining how invasive S. Typhimurium infects human cells by transposon-insertion sequencing) war es, die Faktoren zu identifizieren, die es S. Typhimurium ST313-Isolaten ermöglichen, invasive Erkrankungen zu verursachen. Die Forscher verwendeten Transposon-Insertionssequenzierung, um bakterielle Gene zu identifizieren, die für das Überleben in Monozyten-abgeleiteten Makrophagen aus menschlichem Blut verantwortlich sind. Sie erzeugten eine Reihe von Transposon-Mutanten im S. Typhimurium ST313-Stamm D23580 und führten kompetitive Fitness-Experimente unter verschiedenen infektionsrelevanten Bedingungen durch. Die Wachstumsbedingungen spiegelten die Intra-Makrophagen-Umgebung und die Bedingungen wider, die die S.Typhimurium-Pathogenität unterstützten. Die Wissenschaftler analysierten die Daten der Transposon-Insertionssequenzierung durch den direkten Vergleich mit veröffentlichten Salmonellensequenzen und identifizierten spezifische Fitness-Eigenschaften für D23580 in menschlichen Zellen. Diese "menschlich-spezifischen" Gene repräsentieren wichtige Ziele für die Entwicklung neuer Therapeutika sowie für verbesserte Salmonellenimpfstoffe. Angesichts der Tatsache, dass die Antibiotikaresistenz weltweit zu einer großen gesundheitlichen Bedrohung geworden ist, erfordert die Entwicklung neuer zielgerichteter Therapeutika ein eingehendes Verständnis der Mechanismen der Pathogenese. Der Mutagenese-Ansatz von DISTINCT hat das Potenzial, virulenzassoziierte Gene zu identifizieren und den Weg zu neuartigen antibakteriellen Therapien zu ebnen.
Schlüsselbegriffe
S. Typhimurium, ST313, DISTINCT, Transposon-Insertionssequenzierung, Makrophagen