Des informations sur la signalisation sonic hedgehog
La voie de signalisation de développement sonic hedgehog (Shh) est importante et impliquée dans plus de la moitié des cancers. Chez les mammifères, la protéine Shh est le médiateur clé de cette voie. Durant sa maturation (après sa traduction), Shh est modifiée dans le réticulum endoplasmique puis transportée vers la membrane de la cellule pour être libérée. Shh forme des complexes plurimériques, susceptibles d'induire des gènes impliqués dans le développement de cellules cibles. Malgré l'impact de la voie Shh sur le développement du cancer, il reste encore à en éclaircir plusieurs aspects essentiels. Les scientifiques du projet CB-HEDGEHOG (A chemical biology approach to understand the release of sonic hedgehog), financé par l'UE, se sont attachés à étudier le mécanisme de libération du complexe de signalisation par la cellule qui l'a exprimé. Les chercheurs ont ciblé l'effet de la glycoprotéine Scube2 sur le mécanisme de libération de la Shh. On sait que Scube2 recrute des substrats Shh dans la cellule, et régule leur renouvellement. Les scientifiques ont conçu une méthode protéomique pour quantifier la cinématique du renouvellement de protéines de surface de la cellule, dont Shh. Lors d'une autre partie du projet, les chercheurs ont appliqué des approches impliquant de nombreuses disciplines pour étudier de petites molécules inhibitrices de l'acyltransférase Shh (les composés RUSKI), en vue d'empêcher sélectivement son activation Shh. Via une méthode de synthèse, ils ont généré et identifié des stéréo-isomères des composés RUSKI, davantage sélectifs. Ils ont aussi constaté des effets sur et hors cible d'inhibiteurs publiés des RUSKI, et conduit une étude complète des relations entre la structure et l'activité. Les outils et les résultats du projet CB-HEDGEHOG devraient apporter une aide notable aux études futures sur la signalisation shh. Vu l'implication de cette voie dans le cancer, il est vital de la comprendre pleinement afin de concevoir des thérapies efficaces et de nouvelles méthodes de diagnostic.
Mots‑clés
Signalisation sonic hedgehog, cancer, CB-HEDGEHOG, Scube2, composés RUSKI
