Analiza sygnalizacji sonic hedgehog Każdego roku odnotowuje się miliony nowych odmian raka oraz zgonów związanych z chorobą nowotworową. Badania nad mechanizmami powstawania nowotworu obejmują określenie złożonych szlaków sygnałowych. Badania podstawowe Zdrowie © ellepigrafica, Shutterstock Szlak sonic hedgehog (Shh) to ważny szlak sygnałowy odpowiedzialny za rozwój ponad 50% nowotworów. Kluczowym pośrednikiem na tym szlaku u ssaków jest białko Shh. Podczas dojrzewania, białko Shh ulega potranslacyjnej modyfikacji w siateczce śródplazmatycznej i jest transportowane do błony komórkowej, gdzie zostaje uwolnione do otoczenia. Białko Shh tworzy multimetryczne kompleksy, które są zdolne do indukcji genów odpowiedzialnych za rozwój komórek docelowych. Oprócz rosnącego wpływu białka Shh na rozwój nowotworów istnieją inne kluczowe aspekty dotyczące szlaku Shh, które należy wyjaśnić. Naukowcy uczestniczący w finansowanym ze środków UE projekcie CB-HEDGEHOG (A chemical biology approach to understand the release of sonic hedgehog) zbadali mechanizm uwalniania białka sygnałowego Shh przez komórkę. Zespół zbadał w szczególności wpływ glikoproteiny Scube2 na mechanizm uwalniania białka Shh. Jak już wiadomo, glikoproteina Scube2 wnika do związanych z komórkami substratów Shh i reguluje ich metabolizm (obrót białek). Naukowcy opracowali technikę proteomiczną, która umożliwiła kwantyfikację kinetyki syntezy i degradacji białek na powierzchni komórki, w tym białek Shh. W kolejnej części projektu wykorzystano metody wielodyscyplinarne do zbadania drobnocząsteczkowych inhibitorów (związków RUSKI) acylotransferazy Shh, aby selektywnie zapobiec aktywacji białek Shh. Poprzez syntezę otrzymano i zidentyfikowano stereoizomery związków RUSKI ze zwiększoną selektywnością. Ponadto odnotowano zamierzone i niezamierzone efekty opisanych inhibitorów RUSKI oraz przeprowadzono kompleksowe badanie zależności struktura-aktywność. Oczekuje się, że rezultaty i narzędzia opracowane w ramach projektu CB-HEDGEHOG okażą się dużą pomocą w przyszłych badaniach nad szlakiem sygnałowym Shh. Biorąc pod uwagę wpływ szlaku na nowotwory, pełne zrozumienie sygnalizacji Shh ma kluczowe znaczenie w opracowywaniu skutecznych terapii i innowacyjnych metod diagnostyki. Słowa kluczowe Szlak sygnałowy sonic hedgehog, nowotwór, CB-HEDGEHOG, Scube2, związki RUSKI
