Dévoiler l’architecture régulatrice de la transcription de gènes lysosomaux
De nouvelles preuves indiquent que le facteur de transcription EB ou TFEB joue un rôle central dans la régulation transcriptionnelle des gènes lysosomaux. Le TFEB se fixe à des motifs de séquence spécifiques présents dans le promoteur des gènes lysosomaux et garantit leur expression coordonnée. Par conséquent, il s’avère essentiel de déchiffrer le mécanisme de la régulation de l’activité du TFEB pour comprendre comment les cellules s’adaptent à une vaste variété de contraintes internes et de fluctuations environnementales.
L’activation du TFEB sous une perspective différente
L’étude de l’activité du TFEB s’est principalement concentrée sur ses modifications post-transcriptionnelles et, plus particulièrement, sur son état de phosphorylation qui semble déterminer sa localisation et sa fonction subcellulaires. Dans des conditions riches en nutriments, le TFEB reste dans le cytosol sans activité transcriptionnelle. Dans une situation de restriction de nutriments, le TFEB n’est plus phosphorylé et peut se déplacer vers le noyau, où il agit comme facteur de transcription. Le projet EpiTFeb entendait examiner l’activité du TFEB sous une perspective différente, en définissant l’architecture régulatrice de l’activation du TFEB dans différents environnements cellulaires. Les recherches, entreprises avec le soutien du programme Marie Skłodowska-Curie (MSC), ont employé dans un premier temps une analyse in silico pour identifier les éléments régulateurs du TFEB et prédire les régulateurs transcriptionnels. «Le projet a été conçu à partir de l’hypothèse selon laquelle la dynamique de transcription du TFEB représente un élément déterminant pour son activité et pourrait interagir avec la régulation post-translationnelle établie», explique Marcella Cesana, titulaire d’une bourse de recherche MSC. L’équipe de recherche a adopté une approche de gain de fonction, combinée à un essai à la luciférase, pour tester divers facteurs de transcription candidats. Elle a également effectué une validation fonctionnelle des régulateurs transcriptionnels du TFEB identifiés en évaluant l’effet de leur modulation sur l’expression génétique et, de manière plus générale, leur implication dans des processus cellulaires assurés par le TFEB.
Le rôle du TFEB dans l’autophagie et le cancer
Les résultats du projet EpiTFeb ont montré que la dynamique transcriptionnelle du TFEB est très variable dans différents systèmes cellulaires et différentes conditions de nutriments. Les scientifiques ont déterminé les éléments régulateurs qui actionnent la transcription du TFEB et ont défini le mécanisme moléculaire qui sous-tend la transcription du TFEB lors d’une privation de nutriments. Collectivement, les découvertes du projet EpiTFeb ont dévoilé le paysage transcriptionnel du TFEB et, plus important encore, ont fourni une nouvelle perspective encore inexplorée pour revisiter sa contribution dans des maladies associées à une altération de la fonction lysosomale. Les lysosomes participent à l’autophagie, ce processus de recyclage qui décompose les protéines mal repliées ou les agrégats protéiques, les organites défectueux ou âgés et les agents pathogènes intracellulaires. Des perturbations de l’autophagie ont été documentées dans le cancer, où le TFEB présentait un rôle pathogène. Par conséquent, le TFEB semble affecter le métabolisme énergétique et la survie des cellules cancéreuses en régulant la biogenèse lysosomale, l’autophagie et d’autres voies reconnues pour contribuer à la carcinogenèse. Selon Marcella Cesana, les futurs plans comprennent «l’étude du mécanisme selon lequel le processus oncogénique exploite la voie de dégradation dépendant des lysosomes pour sa survie en activant l’expression du TFEB». Pour y parvenir, Marcella Cesana sélectionnera des modèles de cancer spécifiques dans lesquels l’activité du TFEB se trouve dérégulée en raison de l’altération des régulateurs transcriptionnels du TFEB ou de l’accessibilité à l’ADN dans ses régions régulatrices.
Mots‑clés
EpiTFeb, TFEB, régulateurs transcriptionnels, lysosome, autophagie, cancer, facteur de transcription EB
