Einblicke in den Sonic-Hedgehog-Signalweg
Der Sonic-Hedgehog-Signalweg (Shh) ist ein wichtiger Signalweg, der an über 50% der Krebsarten beteiligt ist. Der wichtigste Vermittler des Signalwegs bei Säugetieren ist das Shh-Protein. Während seiner Reifung wird Shh post-translational im endoplasmatischen Retikulum modifiziert und zur Zellmembran transportiert, wo es in die Umgebung freigesetzt wird. Shh bildet multimere Komplexe, die an der Entwicklung von Zielzellen beteiligte Gene induzieren können. Obwohl die Effekte von Shh auf die Krebsentstehung immer deutlicher werden, gibt es entscheidende Aspekte des Shh-Pfads, die noch aufgeklärt werden müssen. Die Wissenschaftler des EU-finanzierten Projekts CB-HEDGEHOG (A chemical biology approach to understand the release of sonic hedgehog) untersuchten den Mechanismus der Freisetzung des Shh-Signalisierungskomplexes durch die exprimierende Zelle. Das Team konzentrierte sich auf die Wirkung des Glykoproteins Scube 2 auf den Shh-Freisetzungsmechanismus. Von Scube2 weiß man, dass es an zellgebundene Shh-Substrate gebunden wird und deren Turnover reguliert. Die Wissenschaftler schufen einen Proteomikansatz, der die Quantifizierung der Turnover-Kinetik von Zelloberflächenproteinen einschließlich Shh ermöglichte. In einem anderen Teil des Projekts nutzten sie hochgradig multidisziplinäre Ansätze zur Untersuchung von kleinen Molekülinhibitoren (RUSKI-Verbindungen) der Shh-Acyltransferase, um selektiv die Aktivierung von Shh zu verhindern. Mithilfe einer synthetischen Strategie erzeugten und identifizierten sie Stereoisomere von RUSKI-Verbindungen mit erhöhter Selektivität. Darüber hinaus berichteten sie On- und Off-Target-Effekte von veröffentlichten RUSKI-Inhibitoren und führten eine umfassende Strukturaktivitätsbeziehungsstudie durch. Zusammenfassend sollen die Ergebnisse und Werkzeuge des CB-HEDGEHOG-Projekts zukünftige Studien über die Shh-Signalisierung signifikant unterstützen. In Anbetracht der Implikation des Pfades bei Krebs ist es von entscheidender Bedeutung, die Shh-Signalisierung vollständig zu verstehen, um effektive Therapien und neuartige diagnostische Ansätze zu entwickeln.
Schlüsselbegriffe
Sonic-Hedgehog-Signalweg, Krebs, CB-HEDGEHOG, Scube2, RUSKI-Verbindungen
