Neue Behandlungsoptionen für Trypanosomatiden-Infektionen in Sicht
In Ländern, in denen diese drei Krankheiten endemisch sind, bietet sich Patienten wenig Grund für Zuversicht. Die aktuellen Chemotherapien bei Trypanosomatiden-Infektionen sind sehr toxisch und gehen oftmals mit Rückfällen einher. Es fehlt häufig an Medikamenten zur Bekämpfung der Leishmaniose und diese werden ebenfalls bei Tieren verwendet, was Bedenken im Hinblick auf potenzielle Resistenzen schürt. Die Medikamente für die Chagas-Krankheit wurden vor mehr als 40 Jahren eingeführt und seitdem nicht verbessert. Im Rahmen des Projekts NMTRYPI (New Medicines for Trypanosomatidic Infections) wurden neue Prototypen für drei Infektionen entwickelt. Dieses zielte auf die Entdeckung ungiftigerer und effektiverer Stoffe ab, die oral verabreicht werden können. Im Zuge des Projekts wurde das Potenzial eines Wirkstoffkandidaten in Bezug auf die Heilung von mehr als einer Trypanosomatiden-Infektion untersucht und es wurden verschiedene Stoffkombinationen gegenüber neuen Wirkstoffzielen getestet. „Wir entwickelten vier zentrale Stoffserien und testeten mehr als 11 000 Extrakte natürlichen Ursprungs“, sagt Projektkoordinatorin Prof. Maria Paola Costi von der Universität Modena und Reggio Emilia. „Mithilfe einer Vielzahl systematischer Strategien trafen wir eine Auswahl geeigneter Spuren für fortschrittliche Tierversuche und entwickelten spezifische Behandlungspläne für die Verwendung gegen Trypanosomatiden-Parasiten.“ Bekämpfung des Schwarzen Fiebers Einer der vermutlich beeindruckendsten Projekterfolge war die Entdeckung eines Wirkstoffkandidaten für Eingeweide-Leishmaniose, die auch als Schwarzes Fieber bekannt ist. Letztgenannte Erkrankung wurde anhand von drei Tierarten validiert – Mäusen, Hamstern und Hunden. Die Ergebnisse bei den Hunden waren so vielversprechend, dass diese Tiere am Leben gehalten und adoptiert wurden sowie nach wie vor beobachtet werden: Jetzt, fast 9 Monate nach der Behandlung, sind alle Tiere immer noch gesund und diese haben keine Anzeichen für einen Rückfall gezeigt. Die Ergebnisse waren tatsächlich so ermutigend, dass sich das Team dazu entschied, mit der vorläufigen Forschung an Affen fortzufahren. „Wir hatten Gelegenheit dazu, über die synergetische Kooperation mit KINDRED, einem weiteren RP7-finanzierten Projekt, den Stoff im Rahmen einer Studie mit Affen zu testen“, erklärt Prof. Costi. Das Durchführen von Tests an Affen vor klinischen Phase-I-Studien bietet verschiedene Vorteile: deren Anatomie und Physiologie ähnelt der des Menschen, eine Leishmanien-Infektion wird mit einem vergleichbaren Profil in Bezug auf die Parasitenausbreitung assoziiert und die Verwendung von Affen ermöglicht eine Tiefengewebeanalyse. Ferner weisen Affen einen Clearance-Mechanismus für Wirkstoffe auf, der dem des Menschen ähnelt. „Da eine Immunsuppression mit dem erneuten Auftreten einer Eingeweide-Leishmaniose assoziiert wird, ist ein Verständnis der mit der medikamentösen Therapie verbundenen Immunreaktion von entscheidender Bedeutung. Die Evaluation von Surrogat-Markern für die Immunität bei experimentellen Modellen ermöglichte uns die Berücksichtigung der Schutz vermittelnden Faktoren. Wir können einen neuen Wirkstoff mit immunmodulatorischen Eigenschaften oder mit einer Formulierung verwenden, welche die richtigen Bestandteile für eine bessere Kontrolle der Erkrankung aufweist“, sagt Prof. Costi. In seiner jetzigen Form bietet der neue Wirkstoffkandidat eine Ausgewogenheit zwischen Wirksamkeit und Toxizität, die der derzeit verfügbaren oralen Behandlung durch Miltefosin überlegen ist. Der Wirkstoff erwies sich auch bei Afrikanischer Trypanosomiasis der Phase II als effektiv. „Dies ist das erste Mal, dass ein Stoff für die orale Behandlung die Hirnschranke passieren kann und das Potenzial aufweist, in Phase II der Afrikanischen Schlafkrankheit verwendet zu werden. Dies eröffnet potenziell die Möglichkeit für die erste orale Kombinationstherapie im Anti-Trypanosoma-brucei-Bereich. Außerdem haben wir eine echte Chance, den gleichen Stoff bei mehr als einer parasitären Erkrankung verwenden zu können“, sagt Prof. Costi. Zusätzlich zu dem neuen Wirkstoffkandidaten war das Projekt bei der Identifizierung von etwa 20 Stoffen behilflich, die in vitro gegen T.brucei und verschiedene Leishmania-Arten wirken und jeweils geeignete Eigenschaften für Tierversuche aufweisen. Als Konzeptnachweis wurde die Verabreichung einer Stoffkombination gegenüber neuen Zielen vorgeschlagen. Prof. Costi ist zuversichtlich, dass Patienten bald von den Projektergebnissen profitieren werden. „Die Entwicklung eines neuen Medikaments ist ein langer, riskanter und kostspieliger Prozess, wenn jedoch alles gut geht, könnte in einem Zeitraum von etwa drei Jahren mit Phase-I-Studien begonnen werden“. In der Zwischenzeit wird sich das Konsortium weiter bei EU-Forschungsrahmenprogrammen oder bei anderen Fördereinrichtungen um Follow-up-Fördermittel bewerben. „Interessierte Stakeholder wie Pharmaunternehmen stehen auf unsere Liste ganz oben“, schlussfolgert Prof. Costi.
Schlüsselbegriffe
NMTRYPI, Leishmanien-Infektion, Schwarzes Fieber, Chemotherapie, Trypanosomatiden-Infektionen, Eingeweide-Leishmaniose, Chagas-Krankheit, Wirkstoffkandidat
