Nuevas opciones para el tratamiento de las infecciones por tripanosomátidos
En aquellos países en los que estas tres enfermedades son endémicas, los pacientes tienen muy pocas razones para sentir consuelo. Las quimioterapias actuales para tratar las infecciones por tripanosomátidos son muy tóxicas y, a menudo, dan lugar a recaídas. Los fármacos empleados para combatir la leishmaniasis presentan muchas limitaciones y, además, se utilizan en animales, lo cual suscita una gran inquietud por la posible aparición de resistencia. Los agentes terapéuticos para tratar el mal de Chagas fueron desarrollados hace más de cuarenta años y, desde entonces, poco se ha hecho por optimizarlos. El proyecto NMTRYPI (New Medicines for Trypanosomatidic Infections) desarrolló nuevos fármacos candidato para las tres enfermedades parasitarias. El objetivo era descubrir compuestos menos tóxicos y más eficaces adecuados para su administración oral. El equipo evaluó el potencial de un candidato a fármaco como agente terapéutico para tratar más de una infección por tripanosomátidos y, seguidamente, probó varias combinaciones de compuestos frente a nuevas dianas farmacológicas. «Desarrollamos cuatro series principales de compuestos y evaluamos más de once mil extractos derivados de fuentes naturales», explica la profesora Maria Paola Costi, coordinadora del proyecto en la Universidad de Módena y Reggio Emilia. «Empleando toda una serie de estrategias sistemáticas, primero seleccionamos un conjunto de compuestos cabeza de serie adecuados para realizar experimentos avanzados en modelos animales y, después, desarrollamos regímenes de tratamiento específicos contra los parásitos tripanosomátidos». Combatir la fiebre negra Quizás uno de los resultados más importantes del proyecto fue el descubrimiento de un candidato a fármaco contra la leishmaniasis visceral, también conocida como fiebre negra. Este agente terapéutico fue validado mediante tres modelos animales experimentales, a saber, ratones, hámsteres y perros. Los resultados de los ensayos con perros fueron tan prometedores que los animales sobrevivieron a la enfermedad, fueron adoptados y siguen siendo sometidos a un seguimiento periódico. Actualmente, casi nueve meses después del tratamiento, todos los animales están perfectamente sanos y no han exhibido ningún síntoma de recurrencia. De hecho, los resultados fueron tan alentadores que el equipo decidió proseguir con el ensayo preliminar en monos. «Tuvimos la oportunidad de evaluar el compuesto en un ensayo con monos gracias a la colaboración sinérgica con KINDRED, otro proyecto financiado por el Séptimo Programa Marco (7PM)», comenta la profesora Costi. Realizar los experimentos con monos antes de iniciar los ensayos clínicos de fase I en humanos tienen varias ventajas: su anatomía y fisiología es muy parecida a la de los seres humanos, la infección por Leishmania está relacionada con un perfil parecido de propagación del parásito y, finalmente, su empleo permite realizar análisis tisulares exhaustivos. Es más, los monos presentan un mecanismo de excreción farmacológica muy parecido al de los seres humanos. «Dado que la supresión inmunitaria está relacionada con la recurrencia de la leishmaniasis visceral, comprender el tipo de respuesta inmunitaria desencadenada por la terapia farmacológica es muy importante. La evaluación de marcadores indirectos de la inmunidad en modelos experimentales nos permitió tener en cuenta los factores que confieren protección. Podemos emplear un nuevo fármaco con propiedades inmunomoduladoras o diseñado con los compuestos adecuados para ayudar a controlar la enfermedad», dice la profesora Costi. En su forma actual, el nuevo candidato a fármaco presenta un equilibrio de eficacia y toxicidad superior al del agente antiparasitario oral disponible actualmente, la Miltefosina. También demostró su eficacia contra la fase neurológica (fase II) de la TAH. «Se trata de la primera vez que un compuesto para el tratamiento oral puede atravesar la barrera hematoencefálica y, además, tiene el potencial para emplearse en el tratamiento del fase II de la enfermedad del sueño. Este potencial abre la puerta a la primera terapia combinatoria oral contra Trypanosoma brucei. Es más, tenemos la oportunidad única de emplear el mismo compuesto para tratar más de una enfermedad parasitaria», esgrime la profesora Costi. Además del nuevo candidato a fármaco, el proyecto ayudó a identificar unos veinte compuestos que actúan contra T. brucei y diferentes especies de Leishmania in vitro, todos con propiedades adecuadas para ensayos con animales. Finalmente, se propuso como prueba de concepto la administración de una combinación de compuestos frente a nuevas dianas. La profesora Costi espera que los pacientes puedan beneficiarse muy pronto de los resultados del proyecto. «El desarrollo de un nuevo fármaco es un proceso lento, arriesgado y costoso, pero si todo va bien, los ensayos de fase I podrían comenzar en tres años, más o menos». Mientras tanto, el consorcio seguirá solicitando subvenciones para la continuación de los estudios, ya sea en el ámbito de los programas marco de la Unión Europea o con otros organismos de financiación. «Las principales partes interesadas, como las empresas farmacéuticas, encabezan nuestra lista de candidatos», concluye la profesora Costi.
Palabras clave
NMTRYPI, infección por Leishmania, fiebre negra, quimioterapia, infecciones por tripanosomátidos, leishmaniasis visceral, mal de Chagas, candidato a fármaco
