Wechselwirkungen zwischen Metabolismus und Apoptose im Gehirn
Neurodegenerative Erkrankungen werden klassisch nicht als Folge eines gestörten Stoffwechsels angesehen. Allerdings lassen neue Hinweise darauf schließen, dass bioenergetische Defekte wichtige pathophysiologische Mechanismen sind. Im Gegensatz zu den meisten anderen Zelltypen beruht die Funktion von Neuronen vorzugsweise auf Glukose und sind besonders empfindlich bei einer unzureichenden Energieversorgung. Eine akut oder chronisch gestörte metabolische Umgebung wie etwa nach einem Schlaganfall oder Hypoxie verursacht oxidativen Stress und neuronalen Zelltod, was zu Degeneration führt. Mehrere Glukose metabolisierende Enzyme sind an der Regulierung des Zellüberlebens in Neuronen beteiligt, einschließlich des mitochondrialen Glukose phosphorylierenden Enzyms Hexokinase II (HKII). HKII fungiert als molekularer Schalter, der das neuronale Überleben abhängig vom Stoffwechselzustand reguliert. Der molekulare Mechanismus, durch den diese Protein-zu-Protein-Wechselwirkungen reguliert werden, ist allerdings noch sehr unerforscht. Die Wissenschaftler des EU-finanzierten Projekts AINIGMA (Analysing intravital neuronal protein interactions in metabolism and apoptosis) waren daran interessiert, den Schnittpunkt zwischen Pfaden für den Zelltod im Gehirn mit Pfaden für die Regulierung des Stoffwechsels zu charakterisieren. Insbesondere untersuchten sie diese Ereignisse im Zusammenhang mit Schlaganfall und gingen der Frage nach, wie der Stoffwechsel die neuronale Degeneration reguliert. Die Forscher schufen Expressionssysteme, um die Wechselwirkung zwischen verschiedenen Proteinen und ihren metabolischen Wirkungen unter verschiedenen Bedingungen zu untersuchen. Darüber hinaus kombinierten sie Studien zur Proteininteraktion in leben induzierten von pluripotenten Stammzellen (iPS) abgeleiteten menschlichen Neuronen mit neuartigen biophysikalischen Werkzeugen wie Fluoreszenz-Lebensdauer-Mikroskopie und RNA Interferenz (RNAi) -Screenings mit hohem Durchsatz an lebenden Zellen. Ihre Aktivitäten konzentrierten sich auf spezifische molekulare Ereignisse in der neuronalen Zelltodregulierung. Insgesamt lieferten die Ergebnisse des Projekts fundamentale Einblicke in die physiologische und pathophysiologische Hirnfunktion und unterstrichen die Rolle des Stoffwechsels für das Überleben neuronaler Zellen. AINIGMA lieferte neue Wege für Therapie oder Prävention von neurodegenerativen Erkrankungen auf der Grundlage der metabolischen Manipulation. Wichtig ist, dass diese Erkenntnisse über den Schlaganfall hinaus auch für andere neurodegenerative Erkrankungen wie Alzheimer gelten.
Schlüsselbegriffe
Metabolismus, neurodegenerativ, Neuron, Hexokinase, AINIGMA
