Il crosstalk tra metabolismo e apoptosi nel cervello
Tradizionalmente, non si considera l’idea che le malattie neurodegenerative siano causate da un metabolismo alterato. Stanno però emergendo prove che additano nei difetti bioenergetici importanti meccanismi fisiopatologici. I neuroni (diversamente dalla maggior parte degli altri tipi di cellule) si affidano preferibilmente al glucosio per funzionare e appaiono particolarmente intolleranti di fronte a riserve di energie insufficienti. Un ambiente metabolico alterato in forma acuta o cronica (ad esempio dopo un ictus o un’ipossia) causa uno stress ossidativo e la morte di cellule neuronali, con una conseguente degenerazione. Nella regolazione della sopravvivenza delle cellule nei neuroni sono implicati vari enzimi che metabolizzano il glucosio, tra cui l’enzima esochinasi II (HKII) fosforilante il glucosio mitocondriale. L’HKII funziona come interruttore molecolare, regolando la sopravvivenza neuronale in base allo stato metabolico. Tuttavia, sfugge ancora il meccanismo molecolare con cui sono regolate tali interazioni da proteina a proteina. Gli scienziati impegnati nel progetto AINIGMA (Analysing intravital neuronal protein interactions in metabolism and apoptosis), finanziato dall’UE, erano interessati a caratterizzare l’intersezione tra vie di morte cellulare nel cervello con le vie che regolano il metabolismo. In particolare, hanno studiato tali eventi nell’ictus, concentrandosi sulle modalità con cui il metabolismo regola la degenerazione neuronale. I ricercatori hanno generato sistemi di espressione per indagare sull’interazione tra proteine diverse e il loro impatto metabolico in condizioni differenti. Inoltre, hanno combinato gli studi sull’interazione delle proteine in neuroni umani derivati da cellule staminali pluripotenti (iPS) con nuovi strumenti biofisici, come la microscopia di immagini dei tempi di vita della fluorescenza e gli screening di interferenza del RNA (RNAi) di cellule viventi ad alta intensità di elaborazione. Le loro attività si sono incentrate su specifici eventi molecolari nella regolazione della morte di cellule neuronali. Nel loro complesso, le conclusioni del progetto hanno fornito nozioni approfondite fondamentali sulla funzione cerebrale fisiopatologica e hanno evidenziato il ruolo del metabolismo nella sopravvivenza delle cellule neuronali. AINIGMA ha rivelato nuovi percorsi per la terapia o la prevenzione di malattie neurodegenerative fondate sulla manipolazione metabolica. È un elemento rilevante che tali esiti si estendano al di là dell’ictus, in altre malattie neurodegenerative come il morbo di Alzheimer.
Parole chiave
Metabolismo, neurodegenerativo, neurone, esochinasi, AINIGMA
