La vision moléculaire de la dégradation de l'ARN et son rôle sur la santé
Les protéines IMP2/IGF2BP (Insulin-like Growth factor II mRNA-binding-Protein 2) constituent une famille bien conservée de protéines de liaison à l'ARN essentielles pour le développement embryonnaire. L'expression de l'isoforme 1 est étroitement liée au développement neuronal et les animaux dépourvus d'IGF2BP1 développent un cortex plus petit. Au niveau cellulaire, IGF2BP1 semble être important pour la forme, la division et la migration cellulaire, alors que dans le cerveau, elle régule le câblage des nouveaux neurones pour créer les connexions neuronales. Au niveau moléculaire, IGF2BP1 régule la stabilité des molécules d'ARN en recrutant leurs protéines de dégradation. Des données de plus en plus nombreuses indiquent que l'expression d'IGF2BP dans les tumeurs est corrélée à la dissémination métastatique du cancer. Dans les cellules du carcinome hépatocellulaire, l'IGF2BP1 interagit avec un long ARN non codant spécifique (lncRNA, pour long non coding RNA) et régule sa dégradation. Pour comprendre le mécanisme de fonctionnement de l'IGF2BP1 dans le processus cancéreux, le projet LNCRNATURNOVER (Molecular basis of IGF2BPs-medused lncRNAs degradation), financé par l'UE, s'est proposé d'étudier la manière dont la protéine reconnaissait et régulait les ARN. Les travaux se sont portés plus spécifiquement sur la reconnaissance des cibles d'ARN et sur le mécanisme par lequel l'IGF2BP1 se liait au complexe multiprotéique requis pour la dégradation de sa cible. Les chercheurs ont développé une nouvelle technologie pour évaluer la contribution de chaque domaine de la protéine à la reconnaissance de ses différentes cibles cellulaires. Ils ont éliminé la capacité de liaison à l'ARN de chaque domaine par l'introduction de mutations spécifiques et évalué la capacité de liaison de la protéine à l'ARN cellulaire par immunoprécipitation. Les résultats montrent que l'IGF2BP1 utilise différentes combinaisons de domaines pour reconnaître ses différentes cibles, suggérant ainsi qu'il serait possible de perturber sélectivement sa fonction en ciblant chaque domaine spécifique avec de petites molécules. Les chercheurs ont par ailleurs observé que l'IGF2BP1 interagissait directement avec le complexe multiprotéique responsable de la dégradation de l'ARN. Au total, les résultats de cette étude confirment que IGF2BP1 est un modulateur bien réglé de programmes d'expression génique spécifiques. Outre les connaissances fondamentales que nous apporte ce projet, ces travaux pourraient avoir des implications cliniques compte tenu de l'augmentation de la concentration d'IGF2BP1 en cas de cancer.
Mots‑clés
Cancer, IGF2BP1, protéine de dégradation, lncRNA, LNCRNATURNOVER
