Approfondimenti molecolari sulla degradazione del RNA in condizioni di salute e malattia
Le proteine leganti il mRNA del fattore di crescita insulino-simile 2 (IGF2BP) costituiscono una famiglia conservata di proteine leganti l’RNA, importanti nello sviluppo embrionale. L’espressione di isoforma 1 è strettamente collegata con lo sviluppo neurale; gli animali privi di IGF2BP1 sviluppano una corteccia più piccola. A livello di cellula, l’IGF2BP1 sembra importante per la conformazione, la divisione e la migrazione della cellula, mentre nel cervello regola lo schema circuitale dei neuroni nascenti, per creare le connessioni neurali. A livello molecolare, l’IGF2BP1 regola la stabilità delle molecole di RNA, reclutando proteine di degradazione. Un numero sempre maggiore di prove indica che l’espressione di IGF2BP nei tumori è correlata alla diffusione del cancro. Nelle cellule del carcinoma epatocellulare, l’IGF2BP1 interagisce con un RNA lungo non codificante (lncRNA) specifico e ne regola la degradazione. Per chiarire meglio il meccanismo di funzione dell’IGF2BP1 nel cancro, il progetto LNCRNATURNOVER (Molecular basis of IGF2BPs-mediated lncRNAs degradation), finanziato dall’UE, si è proposto di indagare sul modo con cui riconosce e regola gli RNA. L’attività scientifica si è incentrata in particolare sul riconoscimento di bersagli di RNA e sul meccanismo con cui l’IGF2BP1 si lega al complesso multiproteico necessario per la degradazione. Gli scienziati hanno sviluppato una metodologia innovativa per valutare il contributo di singoli domini rispetto al riconoscimento di bersagli cellular. La capacità di legare l’RNA di singoli domini è stata eliminata attraverso l’introduzione di mutazioni; la capacità di legare l’RNA all’RNA cellulare è stata valutata attraverso immunoprecipitazione. I risultati hanno evidenziato che l’IGF2BP1 adotta combinazioni diverse di domini per riconoscere bersagli diversi, suggerendo che sarebbe possibile scompaginarne selettivamente la funzione mirando a domini specifici con piccole molecule. Inoltre, i ricercatori hanno osservato che l’IGF2BP1 interagisce direttamente con il complesso multiproteico che media la degradazione del RNA. Nel loro complesso, le conclusioni emerse dalla studio indicano che l’IGF2BP1 è un regolatore molto accurato di specifici programmi di espressione genica. Oltre a conoscenze fondamentali, tali risultati potrebbero determinare implicazioni cliniche, se si tiene conto degli elevati livelli di IGF2BP1 riscontrati nel cancro.
Parole chiave
Cancro, IGF2BP1, proteina di degradazione, lncRNA, LNCRNATURNOVER
