Les modifications du protéome lors des maladies lysosomales
Ces maladies lysosomales englobent environ 50 pathologies héréditaires. Elles sont provoquées par une altération ou une perte de fonction des enzymes responsables de la dégradation de macromolécules telles que les lipides ou les protéines de la cellule. Même si les maladies lysosomales sont cliniquement hétérogènes, l'accumulation de ces macromolécules entraîne souvent des symptômes neurologiques ou des anomalies squelettiques. Les recherches ont surtout porté jusqu'à présent sur le rôle de certaines protéines ou sur les anomalies spécifiques de certains types cellulaires. Bien que les résultats de ces études fournissent des éléments essentiels du tableau, l'image d'ensemble des maladies lysosomales reste incomplète. Les chercheurs du projet de STORAGE PROTEOMICS (Quantitative large scale proteomics of lysosomal storage disease), financé par l'UE, ont donc proposé d'analyser l'ensemble de la composition protéique d'une seule cellule en s'appuyant sur la technologie de la chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse en tandem. Pour ce faire, ils ont utilisé différents isotopes afin de pouvoir réaliser une quantification relative et comparer la composition protéique de différentes cellules. Le consortium a ainsi pu comparer des milliers de protéines de cellules malades et de cellules saines et analysé les modifications générées par les anomalies du stockage lysosomal. Afin de pouvoir dessiner une image globale des processus dérégulés par les maladies lysosomales, les chercheurs ont analysé ces protéines en fonction de leur rôle et de leur localisation sous-cellulaire. L'analyse des cultures primaires de neurones de l'hippocampe et de neurones corticaux a ainsi débouché sur plusieurs observations intéressantes. En utilisant l'inhibiteur U18666A qui imite le phénotype cellulaire de la pathologie de stockage des lipides appelée maladie de Niemann-Pick de type C, plusieurs expériences ont permis aux chercheurs d'observer une forte régulation de la voie de synthèse du cholestérol. Par ailleurs, l'analyse des nerfs sciatiques d'une souris modèle de la leucodystrophie métachromatique a également permis d'identifier plusieurs protéines dont l'expression était modifiée. Même si ces travaux méritent des études plus approfondies, ils fournissent la base permettant de comprendre le mécanisme sous-jacent de cette pathologie. Au total, ce projet décrit pour la première fois, les conséquences cellulaires des maladies lysosomales et pourrait déboucher sur l'identification de nouvelles cibles thérapeutiques.
Mots‑clés
Protéomique, maladie lysosomale, STORAGE PROTEOMICS, neurones, inhibiteur U18666A
