Cambios proteómicos en las enfermedades de almacenamiento lisosomal
Las LSD son un grupo de aproximadamente cincuenta enfermedades hereditarias causadas por una alteración o pérdida de la función de las enzimas responsables de la degradación celular de macromoléculas como los lípidos y las proteínas. Las LDS presentan una gran heterogeneidad clínica, si bien su característica principal consiste en la acumulación de macromoléculas que puede conducir al desarrollo de trastornos neurológicos y alteraciones esqueléticas. Hasta el momento, los esfuerzos de investigación se han centrado en el papel de proteínas específicas o defectos en tipos celulares concretos. Aunque los resultados de estos estudios proporcionan información relevante sobre las LSD, esta es muy fragmentada e impide tener una visión de conjunto de estas patologías. El equipo de la iniciativa financiada por la Unión Europea STORAGE PROTEOMICS (Quantitative large scale proteomics of lysosomal storage disease) se propuso estudiar el contenido proteico total en una célula dada empleando la cromatografía en fase líquida acoplada con la espectrometría de masas. En este sentido, se emplearon diferentes isótopos para llevar a cabo una cuantificación relativa y comparar los niveles de proteínas entre células. Los investigadores del consorcio compararon miles de proteínas entre células normales y patológicas y, seguidamente, estudiaron los cambios que acontecen como resultado de los trastornos en el almacenamiento lisosomal. Es más, estos evaluaron la función y la localización subcelular de estas proteínas a fin de obtener una perspectiva general de aquellos procesos que están alterados en las LSD. Los análisis de cultivos primarios de neuronas hipocampales y corticales proporcionaron descubrimientos de gran interés. Experimentos ulteriores empleando el inhibidor U18666A, que imita el fenotipo celular del trastorno de almacenamiento lisosomal de Niemann Pick tipo C, demostraron la existencia de un control estrecho de la ruta de síntesis del colesterol. El análisis del nervio ciático de ratones con leucodistrofia metacromática permitió asimismo identificar varias proteínas expresadas de manera heterogénea. Esto no solo abre la puerta a estudios futuros en detalle, sino que además sienta las bases para comprender el mecanismo responsable de esta enfermedad. En conjunto, los resultados del proyecto proporcionan información novedosa sobre las consecuencias celulares de las alteraciones del almacenamiento lisosomal y tienen el potencial de conducir a la identificación de dianas terapéuticas.
Palabras clave
Proteómica, enfermedades de almacenamiento lisosomal, STORAGE PROTEOMICS, neuronas, inhibidor U18666A
