Proteomische Veränderungen bei lysosomalen Speicherkrankheiten
LSD sind eine Gruppe von etwa 50 erblichen Erkrankungen. Diese werden durch eine Veränderung oder einen Verlust der Funktion von Enzymen verursacht, die für den Abbau von Makromolekülen wie Lipiden und Proteinen in Zellen verantwortlich sind. Obwohl LSD klinisch heterogen sind, kann die Akkumulation von Makromolekülen zu neurologischen Symptomen oder Skelettanomalien führen. Die Forschung konzentrierte sich bisher auf die Rolle spezifischer Proteine oder Defekte in bestimmten Zelltypen. Obwohl das Ergebnis dieser Studien wichtige Stücke des Puzzles hervorbrachte, bleibt das Gesamtbild zu LSD unvollständig. Die Wissenschaftler des EU-finanzierten Projekts STORAGE PROTEOMICS (Quantitative large scale proteomics of lysosomal storage disease) schlugen vor, den gesamten Proteininhalt in einer gegebenen Zelle mittels Flüssigchromatographie-Tandem-Massenspektrometrie zu untersuchen. In diesem Zusammenhang verwendeten sie verschiedene Isotope, um eine relative Quantifizierung durchzuführen und die Proteinspiegel zwischen den Zellen zu vergleichen. Das Konsortium verglich Tausende von Proteinen zwischen kranken und gesunden Zellen und untersuchte Veränderungen, die durch lysosomale Speicherdefekte auftraten. Um ein globales Bild der bei LSD deregulierten Prozesse zu schaffen, untersuchten die Forscher diese Proteine hinsichtlich Funktion und subzellulärer Lokalisierung. Analysen von Primärkulturen von hippocampalen und kortikalen Neuronen führten zu interessanten Beobachtungen. Zusätzliche Experimente mit dem Inhibitor U18666A, der den zellulären Phänotyp der Lipidspeicherstörung Niemann Pick Disease Typ C nachbildet, zeigten eine starke Regulation des Cholesterin-Syntheseweges. Darüber hinaus identifizierten die Analysen von Ischiasnerven von metachromatischen Leukodystrophie-Mäusen verschiedene differentiell exprimierte Proteine. Obwohl hier noch weitere Untersuchungen notwendig sind, bieten die Informationen die Grundlage für das Verständnis des zugrundeliegenden Mechanismus dieser Störung. Insgesamt beschreibt das Projekt in beispielloser Weise die zellulären Folgen der lysosomalen Speicherung und kann möglicherweise zur Identifizierung neuer therapeutischer Ziele führen.
Schlüsselbegriffe
proteomisch, lysosomale Speicherkrankheiten, STORAGE PROTEOMCS, Neuronen, Inhibitor U18666A
