Epigenetische Regulation von nichtkodierenden RNAs bei malignen hämatologischen Erkrankungen
Epigenetische Mechanismen betreffen vererbbare Veränderungen in der Genexpression, die in einer Zelle auftreten, ohne Veränderungen in der Genomsequenz zu erzeugen. In den vergangenen Jahren haben sich die Forscher stärker auf die Rolle der Epigenetik bei verschiedenen Krankheiten einschließlich Krebs konzentriert. Das von der EU finanzierte Projekt LINCMHEM (Role of DNA methylation in the regulation of lincRNAs in haematological malignancies) untersuchte nun, auf welche Weise epigenetische Mechanismen die Expression, und somit die biologische Funktion nichtkodierender RNAs (ncRNAs), insbesondere langer ncRNAs (lncRNAs), beeinflussen. Bislang ist das Wissen über die Mechanismen, welche die deregulierte lncRNA-Expression bei malignen hämatologischen Erkrankungen herbeiführen, recht begrenzt. In der experimentellen Arbeit konzentrierte man sich auf maligne hämatologische Erkrankungen der B-Zellen einschließlich multiplem Myelom, Lymphom und akuter Leukämie. Die Forscher untersuchten die Expressionsänderung bei allen Typen von lncRNAs und reannotierten die lncRNA-Expression in verschiedenen normalen B-Zell-Untergruppen. Man stellte fest, dass in normalen B-Zellen mehr als 15 000 lncRNAs exprimiert wurden und deren Expression mit der von proteinkodierenden Genen korreliert ist, die direkt mit Identität und Differenzierungszustand des Zelltyps in Beziehung stehen. Auf diese Weise wurde die funktionelle Rolle einiger dieser lncRNAs eindeutig nachgewiesen. Im Hinsicht auf multiples Myelom beobachteten die Wissenschaftler ein äußerst heterogenes DNA-Methylierungsmuster mit Regionen der DNA-Hypermethylierung, die in ein insgesamt hypomethyliertes Genom eingebettet waren. Die hypomethylierte DNA lag in intergenischen Regionen, die mit lncRNA-Genen assoziiert sind. Versuche ergaben, dass die Hemmung der Expression spezifischer lncRNAs die Proliferation verminderte und die Apoptose multipler Myelomzellen erhöhte, was die Rolle von lncRNAs bei der Krankheitsentstehung verdeutlicht. Außerdem zeigte sich, dass einige dieser Moleküle als therapeutische Targets zur Behandlung des multiplen Myeloms dienen könnten. Eine weitere lncRNA-Analyse anhand von Proben von Patienten mit akuter Leukämie ließ erkennen, dass die veränderte Expression von Histon-Methyltransferase (MT) und DNA-MT (DNMT) für die beobachteten Veränderungen bei der Kodierung der Gen- und lncRNA-Expression verantwortlich sein könnte. Bei Tiermodellen für maligne hämatologische Erkrankungen demonstrierte ein dualer Inhibitor der Histon-MT- und DNMT-Aktivität therapeutische Wirksamkeit. Insgesamt stützen die Erkenntnisse des LINCMHEM-Projekts eine funktionelle Beteiligung von lncRNAs bei malignen hämatologischen Erkrankungen sowie das Potenzial der Modulierung von deren Expression in Richtung einer Heilung.
Schlüsselbegriffe
epigenetisch, maligne hämatologische Erkrankungen, LINCMHEM, lncRNA, Methyltransferase
