La regulación epigenética del ARN no codificante en tumores hematológicos
Los mecanismos epigenéticos hacen referencia a los cambios hereditarios en la expresión de génica que tienen lugar en una célula sin necesidad de que exista una modificación real en la secuencia genómica. En los últimos años, los investigadores se han centrado cada vez más en el estudio del papel de los mecanismos epigenéticos en varias enfermedades, incluyendo el cáncer. El equipo del proyecto financiado por la Unión Europea LINCMHEM (Role of DNA methylation in the regulation of lincRNAs in haematological malignancies) estudió cómo los mecanismos epigenéticos afectan a la expresión génica y, por tanto, a la función biológica de moléculas de ARN no codificante (ARNnc) y, concretamente, a las moléculas de ARN no codificante de cadena larga (ARNncl). Hasta el momento, el conocimiento sobre los mecanismos que conducen a aliteración de la expresión de los ARNncl en tumores hematológicos sigue siendo muy limitado. Teniendo todo esto en cuenta, el trabajo experimental de LINCMHEM se centró en tumores hematológicos de células B, incluyendo el mieloma múltiple, el linfoma y la leucemia aguda. En este sentido, los investigadores examinaron la alteración de la expresión en todos los tipos de ARNncl y reanotaron la expresión de ARNncl en diferentes subconjuntos de células B normales. Estos descubrieron que más de quince mil ARNncl estaban sobreexpresados en células B normales y que su expresión estaba correlacionada con la de genes que codifican para proteínas directamente relacionadas con la identidad del tipo celular y el estado de diferenciación. Esto demostró de manera inequívoca el papel funcional de algunos de estos ARNncl. Con respecto al mieloma múltiple, los investigadores observaron un patrón de metilación del ADN muy heterogéneo, con regiones de ADN hipermetilado incrustadas en un genoma global hipometilado. El ADN hipometilado aparece en regiones intergénicas relacionadas con genes que codifican para ARNncl. Los experimentos demostraron que la inhibición de la expresión de ARNncl específicos reducía la proliferación y aumentaba la apoptosis de células en el mieloma múltiple, lo que señala el papel de los ARNncl en la patogénesis de este tumor. También revelaron que algunas de estas moléculas podrían servir como dianas terapéuticas para el tratamiento del mieloma múltiple. El análisis posterior de ARNncl en muestras de pacientes con leucemia aguda reveló que la expresión alterada de una histona metiltransferasa (MT) y las ADN MT (DNMT) podría ser responsable de los cambios observados en la codificación génica y la expresión de ARNncl. Un inhibidor dual de la actividad de la histona MT y las DNMT demostró su potencial terapéutico en modelos animales para tumores hematológicos. En conjunto, los hallazgos del proyecto LINCMHEM resaltaron el papel funcional de los ARNncl en tumores hematológicos y el potencial de modular su expresión a fin de encontrar un tratamiento eficaz contra estas patologías.
Palabras clave
Epigenética, tumores hematológicos, LINCMHEM, ARNncl, metiltransferasas