Regolazione epigenetica di RNA non codificanti nelle neoplasie ematologiche
I meccanismi epigenetici fanno riferimento ai cambiamenti ereditabili nell’espressione genica che si verificano in una cellula, senza produrre cambiamenti nella sequenza genomica. Negli ultimi anni i ricercatori si sono concentrati maggiormente sul ruolo dell’epigenetica in diverse patologie, tra cui il cancro. Il progetto LINCMHEM (Role of DNA methylation in the regulation of lincRNAs in haematological malignancies) finanziato dall’UE ha studiato il modo in cui i meccanismi epigenetici influiscono sull’espressione, e quindi, sula funzione biologica degli RNA non codificanti (ncRNAs), soprattutto gli ncRNAs di tipo lungo (lncRNAs). Fino a questo momento, la conoscenza dei meccanismi che portano all’espressione deregolarizzata di lncRNA nelle neoplasie ematologiche rimane limitata. Un lavoro sperimentale ha focalizzato l’attenzione sulle neoplasie ematologiche di cellule B, compresi il mieloma multiplo, il linfoma e la leucemia acuta. I ricercatori hanno studiato l’alterazione dell’espressione in tutti i tipi di lncRNAs e ri-annotato l’espressione lncRNA in sottogruppi differenti delle cellule B normali. È stato scoperto che sono espressi più di 15.000 lncRNA in cellule B normali e che la loro espressione è correlata con quella dei geni che codificano la proteina direttamente correlati all’identità del tipo di cellula e allo stato di differenziazione. Ciò ha dimostrato inequivocabilmente il ruolo funzionale di alcuni di questi lncRNA. Rispetto al mieloma multiplo, gli scienziati hanno osservato un modello di metilazione del DNA altamente eterogeneo, con regioni di ipermetilazione del DNA incorporato in un genoma ipometilato complessivo. Il DNA ipometilato si trova all’interno delle regioni intergeniche associate ai geni lncRNA. Gli esperimenti hanno dimostrato che l’inibizione dell’espressione di specifici lncRNA ha ridotto la proliferazione e ha aumentato l’apoptosi delle cellule di mieloma multiplo, ad indicare il ruolo degli lncRNA nella patogenesi della malattia. È stato inoltre scoperto che alcune di queste molecole potrebbero essere utili come obiettivi terapeutici per il trattamento del mieloma multiplo. Ulteriori analisi di lncRNA in campioni di pazienti con leucemia acuta hanno mostrato che l’espressione alterata degli istoni metiltransferasi (MT) e degli DNA MT (DNMT) potrebbe essere responsabile dei cambiamenti osservati nell’espressione del gene di codifica e degli lncRNA. Un inibitore doppio dell’istone MT e dell’attività DNMT ha dimostrato potere terapeutico in modelli di animali con neoplasie ematologiche. Complessivamente, i risultati del progetto LINCMHEM hanno sottolineato il coinvolgimento funzionale degli lncRNA nelle neoplasie ematologiche e la possibilità di modulare la loro espressione per individuare cure appropriate.
Parole chiave
Epigenetica, neoplasie ematologiche, INCMHEM, lncRNA, metiltransferasi