La reprogrammation métabolique pendant la métastase cancéreuse
Pendant la tumorigénèse et la progression métastatique, les cellules cancéreuses subissent une reprogrammation métabolique qui leur permet de s'adapter aux micro-environnements contraignants qui les entoure. Ces changements métaboliques peuvent être contrôlés par plusieurs voies oncogènes comme la voie PI3K/AKT, fréquemment activée lors du cancer du sein. Cette association entre métastases et altération métabolique présente par conséquent une fenêtre unique pour un ciblage thérapeutique. Le projet METABBC (Metabolic switch during mutant-PI3K-induced breast tumorigenesis and metastasis), financé par l'UE, a donc utilisé des modèles uniques de cancer du sein in vivo induits par une mutation PI3K, afin d'identifier les régulateurs métaboliques du processus métastatique de ce cancer. Les chercheurs ont réalisé une analyse de l'expression des gènes afin d'identifier les protéines que l'on retrouve dans les populations de cellules mammaires normales ou les populations néoplasiques avec une activité de cellules souches. L'une des découvertes essentielles obtenue par les chercheurs concerne l'identification d'un gène spécifiquement exprimé dans le cancer du sein de phénotype basal mais absent du cancer du sein dit luminal. Des études de perte de fonction ont montré que ce gène jouait un rôle dans la maintenance du phénotype de cellules souches cancéreuses. Les cellules dépourvues de cette enzyme montraient par ailleurs une capacité d'initiation tumorale plus faible et de croissance sous forme de sphères plus réduite. Par ailleurs, une régulation négative de l'expression de cette enzyme dans le sous-type basal du cancer du sein a permis, non seulement de réduire les marqueurs basaux/mésenchymateux mais aussi d'augmenter les niveaux de marqueurs luminaux. Pris ensemble, ces résultats suggèrent que cette enzyme constitue de fait, un régulateur métabolique de la population de cellules souches, tant dans la glande mammaire normale que néo-plastique. Dans une autre partie du projet, les chercheurs ont passé au crible par technologie des ARN interférents, plus de 200 régulateurs métaboliques sur une lignée cellulaire de cancer du sein portant la mutation PI3K. En propageant les cellules sans sérum, les chercheurs ont pu sélectionner les gènes empêchant leur capacité de renouvellement automatique. Dans une autre approche, le consortium a comparé le profil métabolique des métastases du cancer du sein chez des souris. Ils ont découvert que le profil d'expression des gènes métastatiques dépendait de leur localisation, confortant ainsi l'hypothèse selon laquelle les cellules métastatiques s'adaptent à leur nouvel environnement. Au total, le projet METABBC a permis d'identifier des régulateurs métaboliques spécifiques, essentiels pour l'adaptation des cellules cancéreuses du cancer du sein à leurs nouvelles localisations métastatiques. Ces molécules représentent de nouveaux biomarqueurs qui pourront également être exploités thérapeutiquement et cibler le cancer du sein métastatique.
Mots‑clés
Métastase, cancer du sein, PI3K, METABBC, régulateur métabolique
