Zmiany metaboliczne podczas tworzenia przerzutów nowotworowych
W procesie onkogenezy i rozsiewu nowotworu komórki rakowe przechodzą przemianę metaboliczną, która pozwala im przystosować się do trudnych warunków mikrośrodowiska. Zmiany te mogą być kontrolowane z poziomu kilku szlaków onkogennych, w tym szlaku PI3K/AKT, który często jest aktywowany w przypadku raka piersi. Związek pomiędzy przerzutami a zmianami metabolicznymi otwiera nowe możliwości w zakresie celów terapeutycznych. W ramach finansowanego z funduszy unijnych projektu METABBC (Metabolic switch during mutant-PI3K-induced breast tumorigenesis and metastasis) wykorzystano unikalne modele in vivo raka piersi wywołanego przez mutację PI3K, aby zidentyfikować metaboliczne regulatory procesu powstawania przerzutów tego nowotworu. Naukowcy przeprowadzili analizę ekspresji genów, aby wskazać białka spotykane w populacjach zdrowych i nowotworowych komórek piersi cechujących się aktywnością komórek macierzystych. Kluczowym odkryciem był gen kandydujący, którego ekspresja zachodziła w przypadku podtypu podstawnego raka piersi, lecz nie stwierdzono jej w przypadku typu luminalnego. Badania prowadzone pod kątem utraty funkcji wskazały na jego udział w utrzymaniu fenotypu nowotworowych komórek macierzystych. Komórki pozbawione tego enzymu dodatkowo cechowały się mniejszą zdolnością inicjowania procesu nowotworzenia oraz ograniczonym potencjałem w zakresie tworzenia struktur sferycznych. Co więcej, zmniejszenie ekspresji tego enzymu w przypadku podtypu podstawnego raka piersi nie tylko ograniczyło stężenie markerów tego rodzaju nowotworu/markerów mezenchymalnych, lecz jednocześnie podwyższyło stężenie markerów charakterystycznych dla typu luminalnego. Reasumując, wymienione odkrycia sugerują, że wspomniany enzym pełni funkcję nowego regulatora metabolicznego populacji komórek macierzystych, zarówno w zdrowym, jak i w objętym procesem nowotworzenia gruczole sutkowym. W kolejnej części projektu naukowcy przebadali ponad 200 regulatorów metabolicznych, wykorzystując technologię RNAi w linii komórkowej raka piersi zawierającej mutację PI3K. Propagując komórki w warunkach wolnych od surowicy, badacze wskazali te geny, które negatywnie wpływały na ich zdolność samoodnawiania się. Przyjmując inne podejście, konsorcjum porównało również profile metaboliczne przerzutów raka piersi u myszy. Odkryto, że wzór ekspresji genów w przypadku przerzutów zależy od ich lokalizacji, co stanowi kolejny argument przemawiający za tym, że komórki przerzutowe dostosowują się do nowego środowiska. Podsumowując, projekt METABBC pozwolił zidentyfikować określone regulatory metaboliczne, które odgrywają kluczową rolę w procesie przystosowywania się raka piersi do nowych miejsc przerzutu. Molekuły te są nowymi biomarkerami, które mogą także znaleźć zastosowanie terapeutyczne w leczeniu rozsianego raka piersi.
Słowa kluczowe
Przerzuty, rak piersi, PI3K, METABBC, regulator metaboliczny
